B형 간염

* 만성 B형 간염 : 감염 후 6개월 이상 B형 간염 바이러스 표면 항원(Hepatitis B surface antigen, HBsAg)이 존재하는 경우

1. 만성 B형 간염의 자연 경과

1) 면역관용기(immune tolerant phase)
  - 대부분의 면역관용기는 수직감염과 관련, HBeAg 양성
  - 혈청 HBV DNA가 10^7 IU/ml 이상으로 매우 높은 수치를 보이지만 바이러스에 대한 면역반응이 거의 없음
  - 혈청 ALT 정상, 간조직 염증 없거나 경미한 시기
2) Hepatitis B e antigen (HBeAg) 양성 면역활동기
  - 대부분의 면역관용기 HBV 감염자들은 나이가 들면서 바이러스에 대한 면역반응 시작. HBeAg 양성
  - 혈청 HBV DNA의 감소와 상승이 반복
  - 혈청 ALT의 간헐적 혹은 지속적 상승. 간생검 소견은 중증도 이상의 염증 소견. 섬유화
  - HBeAg 혈청전환 : e항원이 없어지면서 e항체(anti-HBe)가 발생하는 현상
3) HBeAg 음성 면역비활동기
  - HBeAg 음성, anti-HBe 양성, 혈청 ALT 정상
  - 혈청 HBV DNA 불검출 또는 2,000 IU/ml 미만으로 매우 낮은 수준 지속
4) HBeAg 음성 면역활동기
  - HBeAg 음성, anti-HBe 양성, 혈청 ALT 상승
  - 혈청 HBV DNA 2,000 IU/ml 이상으로 상승
5) HBsAg 소실기
  - 매우 드물게 이행되는 상태. B형 간염의 완치 가능성 의미
  - 혈액 내 HBV DNA, HBsAg의 소실상태
6) 회색지대(grey zone)
  - 임상적 지표인 혈청 HBV DNA와 ALT를 기준으로 어느 한 단계에 정확히 부합하지 않는 상태

2. 정밀 바이러스 표지자

- B형 간염 바이러스는 외부의 표면 단백(surface protein)과 내부의 중심 단백(core protein)으로 구성되어 있으며, 각각의 단백에 대한 항원성을 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg), B형 간염 바이러스 핵심 항원(HBcAg)이라 함
- HBV 유전자는 S, C, P, X 유전자로 나눌 수 있음
- S 유전자 : HBsAg 단백 형성 / C 유전자 : HBcAg, HBeAg 단백 형성
- HBsAg와 HBeAg는 혈액 속으로 분비되어 측정 가능, HBcAg는 간세포 내에 주로 존재하여 혈액검사로 측정 어려움
- 이들 항원에 대한 항체 anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc는 모두 혈액검사로 검출 가능
- 상기 표지자들 외에도 혈청 HBsAg 정량검사, 혈청 HBcrAg, HBV RNA, cccDNA, HBV 숙주 유전자 내 삽입 현상 등이 B형 간염의 예후 및 치료반응 예측 표지자로 주목
1) 혈청 표지자 : 만성 B형 간염의 경과를 판단하거나 항바이러스제 치료 종료 여부 및 종료 후 재발을 예측하는 지표로 활용
  - 혈청 HBsAg 정량검사
  - 혈청 Hepatitis B core-related antigen (HBcrAg)
  - 혈청 HBV RNA
2) 세포 내 표지자 : B형 간염 완치 목적의 약제 개발의 효과적 타깃이 될 수 있음
  - HBV covalently closed circular DNA (HBV cccDNA) : (현재 B형 간염에서 널리 사용하고 있는 경구용 항바이러스제는 cccDNA로부터 RNA를 생성하는 전사 과정을 차단하여 HBV DNA 생성을 저해하지만 cccDNA 자체를 제거하지는 못함. 약제 중단할 경우 HBV가 재증식하게 되는 주요 원인이 됨)
  - B형 간염 바이러스의 숙주 게놈 삽입 현상(HBV integration into the host genome)
  - HBV pregenomic RNA (pgRNA)

3. 치료 대상

* 항바이러스 치료 시작을 결정하는 데 고려되는 요소
  - 간질환 진행 정도(만성 간염, 대상성 간경변증, 비대상성 간경변증으로 분류)
  - B형 간염 바이러스의 증식 정도(혈청 HBV DNA 검사로 확인)
  - 간손상의 동반 여부(혈청 ALT 확인)

1) 면역관용기
  - 바이러스에 대한 면역반응이 거의 없어 매우 활발한 바이러스 증식을 보이는 시기
  - ALT는 간의 염증 괴사를 반영하는 좋은 지표로, 면역관용기에는 염증 괴사가 거의 없는 시기임(정상상한치 남성 34  IU/L, 여성 30 IU/L)
  - HBeAg 양성, 혈청 HBV DNA가 10^7 IU/ml 이상으로 매우 높음, ALT 정상, 간생검에서는 염증이나 섬유화 없는 상태
  - 치료 없이 경과 관찰하여도 양호한 예후이므로, 항바이러스 치료 없이 모니터링
  - 연령이 30~40세 이상이거나, 혈청 HBV DNA가 10^7 IU/ml 미만인 경우 or ALT가 정상 상한치 경계에 있는 경우에는 간섬유화 정도를 평가하여 의미 있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있을 경우 치료 고려

2) HBeAg 양성 및 HBeAg 음성 만성 B형 간염, 면역활동기
  - 바이러스의 활동적 증식과 더불어 중등도 이상의 염증과 2단계 이상의 의미 있는 섬유화를 보일 시 면역활동기로 평가되며 항바이러스 치료 대상
  - 항바이러스 치료가 간암의 위험을 완전히 없애지는 못함
  - HBeAg 양성의 경우에는 혈청 HBV DNA 2,000~20,000 IU/mL이상, HBeAg 음성의 경우에는 2,000 IU/mL 이상인 경우에 항바이러스 치료 고려하는 바이러스 활동적 증식이 있는 경우로 분류
  - B형 간염의 급성 악화 : 만성 B형 간염 환자들에서 활동성 바이러스 증식이 있으면서 ALT의 정상 상한치 5~10배 이상 상승, 황달, 프로트롬빈 시간 연장 등 심한 간기능 이상 및 복수, 간성뇌증 등 간부전 증상이 급성으로 동반되어 병원 내원 -> 즉각적인 항바이러스 치료 권고
  - 혈청 HBV DNA >=  2,000 IU/mL인 HBeAg 음성 간염의 경우 ALT가 정상 상한치 이내이면, 추적 관찰하거나 염증 및 섬유화 정도를 간생검이나 비침습적 방법으로 확인하여 치료 여부를 결정.

3) 만성 B형 간염, 면역비활동기
  - HBeAg 음성, anti-hBe 양성, 정상 ALT, HBV DNA가 측정치 이하로 미검출 되거나 낮은 농도(<2,000 IU/mL)로 지속되는 시기
  - 진행된 간섬유화를 시사하는 FIB-4나 APRI가 증가한 경우 간암 등 합병증 발생이 증가
  - 면역비활동기 환자 중 일부는 HBeAg 음성 간염 및 HBeAg 양성 간염으로 재활성화 및 비활성화를 반복 가능
  - 혈청 ALT, HBV DNA 등을 정기적으로 모니터링하여 면역비활동기 상태가 유지되는지 확인
  - HBsAg 소실은 B형 간염의 기능적 치유로 판단됨
  - 혈청 HBV DNA < 2,000 IU/mL이며, ALT가 정상 상한치 이내이고, 임상적으로 유의한 간섬유화의 증거가 없는 면역비활동기는 치료 대상이 되지 않음
  - 혈청 HBV DNA < 2,000 IU/mL라도 간생검이나 비침습적 검사에서 의미 있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있을 경우, 치료 고려

4) 대상성 간경변증
  - 활동성 바이러스 증식이 확인되는 환자들의 경우에는 ALT 수치에 무관하게 항바이러스 치료 권장
  - 간경변증은 간암 발생의 가장 중요한 위험인자
  - 혈청 HBV DNA > 2,000 IU/mL인 대상성 간경변증의 경우에는 ALT에 관계없이 항바이러스 치료 시작
  - 혈청 HBV DNA < 2,000 IU/mL라도 혈청 HBV DNA가 검출되는 대상성 간경변증의 경우에는 ALT에 관계없이 항바이러스 치료 시작

5) 비대상성 간경변증
  - 간경변증 환자에서 복수, 정맥류 출혈, 간성뇌증, 황달 등 간경변증 합병증이 동반된 경우에는 비대상성 간경변증으로 정의
  - 비대상성 간경변증의 경우 혈청 HBV DNA가 검출되면, ALT와 관계없이 경구용 항바이러스제 치료 시작. 간이식 고려

4. 기능적 완치를 위한 새로운 약제

* HBsAg 소실은 만성  B형 간염의 기능적 완치로 간주

1. B형 간염 직접 항바이러스제(direct antiviral agent)
  - 바이러스로부터 생성되는 여러 항원과 유전체를 줄이거나 억제하며, 이를 통해 cccDNA 또는 HBsAg 감소 유도
  1) 캡시드 형성 억제제
   - 코어 단백질 억제함으로써 새로운 relaxed circular DNA (rcDNA) 합성 및 cccDNA 형성을 저해
  2) 바이러스 RNA 표적 치료제
   - 바이러스 RNA를 감소시키거나 작용을 방해하여 바이러스 복제, HBsAg의 생성 감소, B형 간염 바이러스에 대한 면역반응 회복
   - ASO(antisense oligonucleotide), siRNA(small interfering RNA)
  3) HBsAg 배출 억제제
   - 미완성  HBV 입자의 조립 및 분비를 억제하여 환자의 혈청 HBsAg 농도를 줄이고, 환자의 면역 탈진을 회복시켜 B형 간염 바이러스 특이적 면역반응 강화
   - 대부분 핵산 중합체 계열
  4) 유전자 편집 약제

2. 면역 조절제(immune modulator)
  * B형 간염 바이러스가 만성화되는 기전 중 하나인 바이러스에 대한 환자의 면역반응 무력화를 해소하여 기능적 완치를 꾀함
  1) TLR 작용제(TLR agonist. 톨 유사 수용체)
   - 분자 패턴을 감지하여 인터페론 생성 또는 자극 관련 유전자를 활성화하여 B형 간염 바이러스 제거
  2) 레티노산 유도성 유전자 작용제(retinoic acid-inducible gene. RIG)
  3) 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)
   - 면역 회피 기전을 차단함으로써 만성 B형 간염의 기능적 완치 유도
  4) 치료 백신
   - B형 간염 바이러스의 다양한 항원들을 이용하여 B형 간염 바이러스 특이적 면역반응을 자극함으로써 기능적 완치 유도
  5) 유전자 조작 T 세포
  6) 단일클론 항체

3. 병용 치료(combination treatment)
  - 단독 투여보다는 뉴클레오시(티)드 유사체나 페그인터페론 병용 투여

5. 치료 종료 및 종료 후 모니터링

* 만성 B형 간염 환자에서 항바이러스 치료의 궁극적인 목적 : HBV 증식을 지속적으로 억제하여 간질환에 의한 사망을 낮추고 생존율을 향상하는 것
* 경구용 항바이러스제 치료 중단 시 HBV 재발률은 20~70% 전후
* 간경변증 환자에서는 치료 종료 후 재발 시 이로 인하여 급성 악화 및 심각한 간부전의 위험 부담이 있어 신중하게 결정

* 만성 B형 간염 환자에서 HBsAg 소실이 이루어진 후 경구용 항바이러스제 치료 종료 권장
* HBeAg 양성 만성 B형 간염 환자에서는 HBV DNA 불검출 및 HBeAg 소실 또는 혈청전환이 이루어진 후 12개월 이상 경구용 항바이러스제를 투여한 후 종료 고려
* 간경변증 환자에서는 장기간의 치료를 고려, 비대상성 간경변증 환자에서는 경구용 항바이러스제 치료를 중단하지 않음
* 페그인터페론 알파는 48주 투여
* 경구용 항바이러스제 치료 중단을 고려하는 경우, HBsAg 정량 치를 참고하여 중단 여부 결정
* 경구용 항바이러스제 치료 중단을 고려하는 경우, HBcrAg 정량검사, HBV RNA 검사를 시행
1. 치료 종료의 임상적 지표
  1) ALT 정상화
  2) HBV DNA 불검출 (HBV DNA-질병 진행과 장기 경과를 반영하는 가장 강력한 지표)
  3) HBeAg의 혈청소실 혹은 혈청전환
  4) HBsAg 정량치, HBcrAg 정량치, HBV RNA
  5) HBsAg의 혈청소실

2. 항바이러스 치료 종료 후 모니터링
  - 항바이러스 치료 종료 후 바이러스 반응이 유지되는 경우 HBsAg/anti-HBs를 추적하여 HBsAg 소실, 유지, 재양전 여부 확인 가능

6. 특정 상황에서의 치료

1. 간세포암종 환자
  1) 혈청 HBV DNA가 검출될 경우 항바이러스제를 투여
  2) HBsAg 양성인 환자에서 혈청 HBV DNA가 불검출이더라도 간세포암종 치료 시 예방적 항바이러스제 투여를 고려
  3) 과거 B형 간염 병력이 있는 HBsAg 음성인 환자에서 경동맥 항암화학색전술 및 체외 방사선 치료를 포함한 간세포암종 치료 시 B형 간염의 재활성화 여부를 주의 깊게 모니터링

2. 신기능 이상 또는 골대사 질환자
  - 초치료 혹은 약제 내성 만성 B형 간염 치료에 흔히 사용되는 아데포비어나 테노포비어 DF를 장기간 투여 시 신기능 저하 및 골밀도 감소 유발 가능성, 급만성 신부전, 저인산혈증, Fanconi 증후군 발생 등의 부작용
  1) 치료 전 신기능 이상 또는 골대사 질환 및 위험요인이 있는 환자
   - 경구용 항바이러스제 치료 시 신기능에 따라 용량 조절해야 함
   - 신기능 저하에 대한 위험인자가 있는 경우는 테노포비어 DF의 사용을 피하는 것이 바람직함
   - 골감소증이나 골다공증이 있는 경우, 장기적으로 스테로이드 약제 사용해야 하는 경우, 그 외 골밀도를 감소시킬 만한 약제를 사용하는 경우에도 테노포비어 DF사용 피하고 골대사에 영향이 적은 항바이러스제 사용 권장
   * 신기능 및 골대사에 영향이 적은 약제 : 테노포비어 AF, 엔테카비어, 베시포비어
    - 신기능 감소나 골대사 질환이 있거나 질환의 위험이 있는 경우 초치료 경구용 항바이러스제를 결정할 때 테노포비어 DF보다는 엔테카비어, 테노포비어 AF, 베시포비어가 우선 추천됨
  2) 경구용 항바이러스제 치료 중 신기능 또는 골밀도 저하 환자
   - 테노포비어 DF를 복용하고 있는 환자에서 신기능 감소나 골밀도의 감소를 보이거나 위험성이 있는 경우 치료 기왕력에 따라 테노포비어 AF, 엔테카비어, 베시포비어로 전환 가능

3. 면역 억제제 또는 항암화학요법 치료 환자
1) 만성 B형 간염의 재활성화
2) 림프종 및 기타 혈액암 항암 치료 시 B형 간염의 재활성화
3) 고형암 항암 치료 시 B형 간염의 재활성화
4) 염증성 장질환이나 류마티스 질환 등 면역 관련 치료 시 B형 간염의 재활성화
5) 면역 항암제 치료 시 B형 간염의 급성 악화
6) 예방적 항바이러스 치료의 시작 및 종료 시점
  - 일단 B형 간염 재활성화가 발생할 경우 간부전 및 사망의 위험이 있으므로 예방이 무엇보다 중요하고, 이를 위해 면역 억제 혹은 항암화학요법 전 HBsAg 및 anti-HBc의 선별조사가 필요.
  - 과거 HBV 감염의 증거가 없는 경우(HBsAg 음성, anti-HBc 음성)는 HBV 예방접종을 고려
  - HBsAg 양성인 경우, 혈청 HBV DNA에 관계없이 예방적 항바이러스제 투여 권장(치료 시작과 함께 혹은 치료 시작 7일 전 투여 시작)
  - 예방적 항바이러스 치료는 항암 치료 후 최소 6개월은 유지해야 하며 화학요법의 위험도에 따라 연장 고려(rituximab의 경우 항바이러스제 최소 12개월 유지)
7) 치료 약제
  - 예방적 항바이러스 치료제 : 라미부딘
  - 투여 기간이 길 것으로 예상되는 경우 엔테카비어 or 테노포비어 AF or 베시포비어 투약(내성이 더 낮음)
* HBV 감염 여부가 확인되지 않은 경우 면역 억제/항암화학요법 시작 전 HBsAg 및 anti-HBc를 검사하고, 둘 중 하나 이상 양성인 경우 혈청 HBV DNA를 검사
* HBsAg 양성이거나 HBV DNA가 검출되는 경우 면역 억제/항암화학요법 시행과 함께 혹은 시행 전에 예방적 항바이러스 치료를 시작. 엔테카비어, 테노포비어를 우선적으로 선택.
* HBsAg 음성 및 HBV DNA 불검출이고 anti-HBc가 양성인 경우 고위험군에서는 면역 억제/항암화학요법 치료 중에 혈청 HBsAg와 HBV DNA를 모니터링하며, HBV 재활성화가 발생할 경우 항바이러스 치료를 시행. 특히, rituximab을 포함한 b-cell depleting agents를 사용하는 경우에는 약제 투여와 동시에 항바이러스 치료를 시작
* 예방적 항바이러스제 종료는 면역 억제/항암화학요법 종료 후 최소 6개월간 지속하고 rituximab을 포함한 b-cell depleting agents를 사용하는 경우 치료 종료 후 최소 12개월 이상 사용
* 예방적 항바이러스 치료 중 및 치료 후 혈청 HBV DNA를 정기적으로 모니터링

4. 조혈모세포이식
  - 이식 전 HBsAg, anti-HBc, anti-HBs 검사를 시행하여야 함
  - HBsAg 양성/anti-HBc 양성 또는 HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 환자들은 anti-HBs 여부와 관계없이 HBV DNA 정량검사 시행
  - 모든 혈액암 환자는 HBsAg 음성, anti-HBs 음성인 경우 B형 간염 예방백신을 접종하고 anti-HBs 역가 추적 관찰
  - HBsAg 양성 또는 HBV DNA 양성인 모든 조혈모세포이식 수혜자는 이식과 함께 예방적 항바이러스 치료를 시행
  - 엔테카비어, 테노포비어(AF or DF) 우선적으로 선택, 베시포비어 고려가능
  - HBsAg 음성 및 HBV DNA 불검출이고 anti-HBc가 양성인 조혈모세포이식 수혜자는 이식과 함께 예방적 항바이러스 치료를 시작
  - 예방적 항바이러스 치료는 조혈모세포이식 후 최소 12개월 이상 유지

5. 간이식 환자
  - B형 간염 환자가 간이식을 받게 될 경우, B형 간염 재발방지를 위하여 경구용 항바이러스제와 B형 간염 면역글로불린을 병용하여 치료
  - 엔테카비어, 테노포비어는 바이러스 억제력이 강력하고 약제 내성이 적기 때문에 추천되는 경구용 항바이러스제임
  - HBsAg 음성/anti-HBc 양성인 공여 간은 B형 간염의 잠복감염을 시사하는 상태이므로 간이식 후 B형 간염 바이러스에 대한 면역 상태에 따라 B형 간염 발생률이 달라질 수 있으며, 이에 따라 경구용 항바이러스제 치료를 시행
  - B형 간염 발생률은 수혜자가 B형 간염에 대한 면역이 없는 경우(anti-HBs 음성, anti-HBc 음성)에 가장 높음
  - B형 간염에 대한 백신을 통해 면역을 형성한 경우 : anti-HBs 양성, anti-HBc 음성

6. 기타 고형장기 이식 환자
  - 모든 간외 고형장기 이식 수혜자들은 이식 전  B형 간염 관련 표지자(HBsAg, anti-HBc, anti-HBs)에 대한 검사를 시행
  - 이 중 B형 간염 환자들은 ALT, HBV DNA 검사와 함께 간섬유화 정도를 평가하고 간경변증 유무를 확인해야 함
  - HBsAg 양성 또는 HBV DNA 양성인 환자가 간외 고형장기 이식을 받을 때에는 이식 전이나 이식과 동시에 경구용 항바이러스제를 투여
  - 바이러스 억제 효과가 강력하고 내성이 적은 엔테카비어, 테노포비어(DF or AF)를 고려 가능. 신기능 장애 우려 환자에서는 엔테카비어와 테노포비어 AF를 우선적으로 선택
  - HBsAg 음성 및 HBV DNA 불검출이고 anti-HBc 양성인 간외 고형장기 이식 수혜자는 이식 후 B형 간염의 재발을 감시하기 위하여 정기적인 추적이 필요

7. 중복감염 환자군
  1) HCV 중복감염
   - HCV 중복감염이 있는 경우 간의 염증 괴사 및 섬유화가 더 심하고 간경변증, 비대상성 간경변증 및 간암의 발생 위험이 큼
   - HBV-HCV 중복감염 환자에서는 항바이러스 치료 전 각각에 대한 HBV DNA와 HCV RNA를 검사
   - HCV RNA 양성이면 HCV에 대한 항바이러스 치료를 시작. HBV DNA가 양성이면 HBV에 대한 항바이러스 치료 시작
   - HBV-HCV 중복감염 환자에서 HCV 항바이러스 치료는 HBV DNA 상승을 초래할 수 있음 - ALT와 HBV DNA를 정기적으로 검사하여 B형 간염 재활성화 모니터링
   - HBsAg 음성이며 anti-HBc 양성인 HCV 감염 환자에서 HCV 항바이러스 치료 중  B형 간염 재활성화의 위험은 낮지만, ALT 상승이 있을 때에는 HBsAg과 HBV DNA를 검사하여 HBV 재활성화를 확인
   - HBV 경구용 항바이러스제(엔테카비어, 테노포비어)와 HCV 경구용 항바이러스제(DAA) 사이에는 유의한 약물 간 상호작용이 없음
   - HBV-HCV-HIV 삼중 감염이 되어 항바이러스 약제를 선택할 때에는 약물 상호작용에 대한 고려 필요
  2) HDV 중복감염
   - HDV는 고유의 외피 단백질을 만들지 못하는 RNA 바이러스로, HBsAg이 발현된 간세포에만 진입하여 HDV 게놈을 복제하고 HDV 항원을 발현할 수 있음
   - 따라서, D형 간염은 HBV 및 HDV에 동시 감염된 경우 또는 만성 B형 간염 환자에서 HDV 중복감염이 될 경우 발병
   * B형 간염 환자에서 혈청 HBV DNA 농도가 낮음에도 불구하고 ALT가 상승되어 있으며 간수치 상승의 다른 원인을 찾기 어려운 경우, anti-HDV 검사를 통해 HDV 감염을 스크리닝 가능
   * HDV 중복감염 환자에서 만성 B형 간염이 치료 대상이 되거나 간경변증이 동반되었을 경우에는 간질환의 진행을 막기 위하여 B형 간염에 대한 경구용 항바이러스제를 투여
   * HDV 중복감염이 있는 만성 B형 간염 환자에서는 페그인터페론 알파를 최소 1년 이상 투여


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