특정 집단의 이상지질혈증

5. 특정 집단의 이상지질혈증

 5.1. 관상동맥질환과 이상지질혈증

* 관상동맥질환이 있는 환자는 이차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 농도 55 mg/dL 미만 그리고 기저치보다 50% 이상 감소시키는 것을 권고(권고등급 I 근거 수준 A)
* 급성심근경색증이 발생한 경우 기저치의 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약할 것을 권고(I A)

 

  - 관상동맥질환의 이차 예방을 위한 이상지질혈증 관리에서 첫 번째 목표는 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추는 것.

  - 첫 번째 방법은 HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴을 사용하는 것.

  - 두 번째로 스타틴을 환자가 복용할 수 있는 최고 용량까지 증량하였음에도 LDL 콜레스테롤 목표치까지 도달하지 못할 경우 비스타틴 계열의 약물인 에제티미브를 먼저 추가하고 이어서 PCSK9 억제제를 사용할 수 있음.

 

  1) 관상동맥질환 환자의 이상지질혈증에 대한 치료약제 선택

    - 단독 요법으로 LDL 콜레스테롤 목표를 달성가능한 군이 많지만 고위험군 또는 높은 LDL 콜레스테롤 농도를 가진 환자의 경우 병용요법이 합리적.

    - 병용약제 선택에 중요한 요인으로 LDL 콜레스테롤 감소 정도인데, 치료법에 상관없이 LDL 콜레스테롤이 39 mg/dL (1 mmol/L) 감소하면 관상동맥질환 사건발생 위험이 22% 감소함.

    - 약제에 따라 고강도 스타틴은 LDL 콜레스테롤의 50% 감소를, 에제티미브는 추가적인 20% 감소를, PCSK9 억제제는 60%의 감소를 기대할 수 있음. 따라서 최대 내약성 스타틴으로 치료를 받았음에도 불구하고 고위험군 및 고위험군이 지속되는 환자의 경우 에제티미브의 병용이 권장되며 여전히 목표에 도달하지 않으면 PCSK9 억제제의 추가가 권장됨.
    - 관상동맥질환 환자는 초고위험도군에 포함되며 따라서 이차예방을 위한 강력한 LDL 콜레스테롤 저하 치료가 필요.

    - 관상동맥질환 환자군의 이차예방을 위해서 LDL 콜레스테롤 농도는 55 mg/dL 미만으로 낮추면서 동시에 기저치 LDL 콜레스테롤 농도보다 50% 이상 감소시키는 것을 동시에 충족하는 것을 목표로 함.

    - 급성심근경색이 발생한 경우에는 기저치 LDL 콜레스테롤 농도에 관계없이 바로 스타틴을 사용하여야 함. 이후에도 목표치에 도달하지 못하면 에제티미브를 병용하고 이어서 PCSK9 억제제를 순차적으로 고려

 

 5.2. 뇌졸중(뇌혈관질환)과 이상지질혈증

* 허혈뇌졸중 환자의 이상지질혈증 치료방침을 결정하기 위해서, 가능하다면 죽상경화증과 뇌졸중 발병 원인에 대한 평가를 시행하기를 권고.(I E)
* 허혈뇌졸중 환자가 심혈관질환 및 심장성 색전증을 일으킬 수 있는 질환이 없고, LDL 콜레스테롤이 100 mg/dL 이상일 경우에는 뇌졸중의 이차예방을 위해 고강도 스타틴제제를 권고(I A)
* 허혈뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작 환자가 뇌동맥, 목동맥, 대동맥에 죽상경화증이 있는 경우에는 심뇌혈관질환의 위험을 낮추기 위해 스타틴을 우선적으로 사용하되, 필요시 에제티미브를 추가하여 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dL 미만으로 낮추는 것을 권고.(I A)
* 죽상경화성 허혈뇌졸중 또는 죽상경화증에 의해 발생했을 것으로 생각되는 일과성뇌허혈발작 환자에서 재발성 죽상경화성 혈관질환의 위험이 높다고 생각되는 경우에는 LDL 콜레스테롤을 55 mg/dL 미만으로 낮추는 것을 고려. (IIa B)

 

  1) 뇌졸중 정의와 분류 기준

   - WHO 정의: 갑자기 발생하는 국소 신경학적 장애 또는 완전한 뇌기능 장애가 24시간 이상 지속하면서 뇌혈관 질환 이외 다른 원인이 없는 경우. → 최근에는 증상이 24시간 지속되지 않더라도 뇌 자기 공명영상 등 영상 검사 등에서 임상 양상에 부합하는 병변이 발견되는 경우도 뇌졸중의 정의에 부합하는 것으로 해석되고 있음.

   - 뇌졸중은 혈관이 막혀서 발생하는 허혈뇌졸중과 혈관이 터져서 생기는 출혈뇌졸중으로 크게 나눌 수 있음.

   - 허혈뇌졸중은 혈관이 막히게 된 원인에 따라 아형으로 분류되게 되는데, 5가지 아형으로 분류하는 것이 가장 널리 사용되고 있음. 큰 뇌혈관의 죽상경화증에 의한 큰 동맥죽상경화증(large artery atherosclerosis), 소혈관폐색(small vessel occlusion), 심방세동 등 심장질환에 의한 심장성 색전증(cardioembolism)과 혈관박리, 혈관염, 모야모야병 등에 의한 다른 원인뇌졸중(other determined causes), 두 가지 이상의 허혈뇌졸중 발생 원인이 있거나 원인이 확인되지 않은 경우 또는 원인 검사를 시행하지 못하여 정확한 원인 분류가 어려운 경우를 포함하는 원인불명뇌졸중(undetermined causes)으로 나눌 수 있음.

   - 죽상경화성 허혈뇌졸중: 죽상경화증에 의한 뇌혈관의 협착 및 혈전으로 인해 혈관이 막혀서 발생한 허혈뇌졸중.

   - 죽상경화증을 동반한 허혈뇌졸중: 뇌졸중의 발생 원인에 무관하게 죽상경화증이 있는 경우(예를 들면, 심방세동에 의해 허혈뇌졸중이 발생한 환자가 관상동맥질환이나 말초혈관질환을 가지고 있는 경우)

   - 죽상경화성 허혈뇌졸중과 죽상경화증을 동반한 허혈뇌졸중(어떤 아형이라도)은 모두 이상지질혈증의 치료에 도움을 받을 수 있는 경우이기 때문에 치료 전략을 수립할 때 항상 염두에 두어야 함

 

 5.3. 만성콩팥병과 이상지질혈증

* 만성콩팥병 환자는 심뇌혈관질환의 고위험군으로 간주되며, 사구체여과율 저하 또는 알부민뇨 정도가 심할수록 심뇌혈관질환의 위험도는 증가. (I A)
* 투석 전 만성콩팥병 3-5단계의 환자에서 심뇌혈관계질환의 위험을 낮추기 위해 스타틴 또는 스타틴+콜레스테롤 흡수억제제(에제티미브) 병용치료를 권고. (I A)
* 만성콩팥병 1-2단계의 환자에서 연령, 당뇨병, 관상동맥병과 허혈성 뇌졸중 기왕력 및 심혈관질환 위험도에 따라 스타틴 또는 스타틴+콜레스테롤 흡수억제제(에제티미브) 병용치료를 고려. (II A)
* 투석 중인 만성콩팥병 5단계의 환자에서 심뇌혈관계질환의 위험을 낮추기 위하여 스타틴 치료를 시작하는 것에 대한 임상적 효과는 근거가 부족. (II A)
* 투석이 필요한 만성콩팥병 5단계의 환자에서 기존 사용 중인 스타틴 치료를 중지할 필요는 없음. (II C)
* 고중성지방혈증을 가진 성인 만성콩팥병 환자의 경우 일차적으로 치료적 생활습관의 변화를 고려. (II A)

 

  1) 서론 및 역사

   - 혈중 지질성분의 구성은 신기능이 저하됨에 따라 특징적인 이상소견을 보임. 

   - 만성콩팥병의 초기부터 나타날 수 있는 특징적인 소견으로는 triglyceride-rich lipoprotein의 생산 증가 및 각종 효소활동의 변화에 따른 제거능력의 감소에 의한 중성지방의 증가와 HDL 콜레스테롤의 감소를 들 수 있으며 이는 결과적으로 non-HDL 콜레스테롤과 Apo B의 혈중 농도를 증가시킴. 그뿐만 아니라 LDL 콜레스테롤의 subclass에도 변화가 생기는데 작고 치밀한 LDL (small dense LDL) 입자의 증가가 특징적임.
   - 이후 신기능이 더욱 저하됨에 따라(특히 투석치료를 요하는 말기신부전 단계에 이르면) LDL 콜레스테롤의 분해 속도는 더욱 저하되고 이에 따라 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤의 수치가 상승하며 Lp(a) 농도 역시 혈중 체류시간이 길어짐에 따라 증가함.

   - 이상지질혈증은 심혈관질환의 주요 위험인자 중 하나로 잘 알려져 있으며 정상 신기능을 가진 환자들의 경우, 스타틴을 사용하여 적극적으로 이상지질혈증을 관리하는 것이 심혈관질환의 일차 혹은 이차 예방에 효과가 있음이 밝혀졌음. 이에 비해 상대적으로 만성콩팥병 환자의 경우 이상지질혈증의 양상이나 예후인자로서의 의의나 스타틴의 치료 효과는 아직 명확하지 않은 실정. 만성콩팥병 환자들의 경우 LDL 콜레스테롤의 절대수치가 예후와 직접적인 상관관계를 갖는다고 보기 어려우며, 절대수치에 도달하기 위해서 스타틴을 포함한 약물들을 고용량으로 증량할 경우, 만성콩팥병 환자들에게는 그 안전성이 확보되지 않음. 심혈관 위험을 증가시키는 동반 질환에 따라 LDL 콜레스테롤의 목표를 설정하는 것으로 제시

  2) 만성콩팥병의 정의 및 심뇌혈관 질환의 위험도

   - KDIGO에서 사구체여과율에 따라 2009년에 처음 만성콩팥병을 단계별로 분류하였으나, 만성콩팥병 환자에서 사구체 여과율뿐만 아니라 알부민뇨가 장기 예후 및 합병증에 매우 중요하므로, 2012년 지침에 알부민뇨의 양에 따라 분류체계를 추가하여 KDIGO 2012이 새로 발표되어 분류하고 있음.

   - 만성콩팥병 환자는 일반 인구 집단에 비하여 사망의 위험이 증가하며 이는 주로 심혈관질환에 의한 사망 위험이 높은 것으로 알려져 있음. 사구체여과율에 따라 분류한 만성콩팥병의 병기에 따라 심뇌혈관 질환의 위험도를 분석한 메타분석에서 사구체 여과율이 60 mL/min/1.73 m2 미만인 만성콩팥병 3단계부터 심뇌혈관 위험 및 사망이 증가하게 됨. 또한, 알부민뇨도 심뇌혈관 위험도를 증가시키며, 현성 단백뇨를 보이는 경우에 심혈관 위험이 증가하게 되는 것으로 알려져 있음

  3) 용법 및 용량

   - 사구체여과율 60 mL/min/1.73 m2 이상의 만성콩팥병(신이식을 시행받은 환자는 제외)은 정상인과 동일한 약제/용량의 사용. 사구체여과율 60 mL/min/1.73 m2 미만의 만성콩팥병 환자는 고용량의 스타틴 사용 시 안전성에 대한 명확한 자료가 없으며 잠재적인 부작용이 발생할 수 있는 고위험군으로, 기존 대규모 연구에서 사용하였던 용량에 대한 자료가 있는 경우에는 그 연구에서와 동일 용량으로의 투여가 권장됨. 단, 일부 아시아인에서는 표의 용량보다 적은 용량에서도 LDL 콜레스테롤의 감소 및 임상 지표의 호전이 관찰되었으므로, 표 보다 저용량으로 치료할 것을 고려.

  4) 지질강화 관련 효과 및 임상연구 결과

   (1) 만성콩팥병 환자의 이상지질혈증에 대한 접근방법

    - 만성콩팥병의 진단 시점에서 혈중 지질 검사를 시행하는 것이 예후에 도움이 된다는 직접적인 증거는 없음. 그러나 혈중 지질 검사는 비교적 경제적 부담이 적은 침습적인 검사이며 중증 이상지질혈증이 발견될 경우, 갑상선기능저하증, 과도한 음주, 신증후군, 당뇨병, 간질환 및 기타 부신피질호르몬제 등의 투약 등의 이차성 이상지질혈증을 발견하고 감별하는 데 도움이 되므로 검사를 시행하는 것이 추천됨.
    - 만성콩팥병 진단 시점 이후의 LDL 콜레스테롤 수치에 대한 일률적이고 정기적인 추적 검사는 권장하지 않음. 단, 환자의 순응도(adherence)에 대한 평가가 필요한 경우, 투석방법의 변경을 고려할 때, 기타 이차성 이상지질혈증의 진단이 필요한 경우, 혹은 스타틴 치료의 시작을 위해 50세 미만의 환자에서 10년 내 심혈관질환 발생위험(10-year cardiovascular risk)에 대한 평가가 필요한 경우 등 환자별 상태에 따라 개별적으로 추적관찰이 권고됨

   (2) 성인 만성콩팥병 환자의 콜레스테롤 강하 약물치료

    - 2013년 KDIGO 지침에서는 관상동맥질환의 절대적인 발생위험도와 보다 구체적인 스타틴 사용이 도움이 되는 대상 군의 산출 등에 초점을 맞추고 있는 바, 관상동맥질환(관상동맥질환으로 인한 사망 또는 급성심근경색증)의 10년 발생 위험도가 10%를 초과하는 경우 스타틴 치료 대상 군으로 제시함. 투석을 시행받고 있지 않는 만성콩팥병 환자에서 스타틴의 치료가 사망과 심혈관 위험도를 20%까지 감소시킴(메타분석 연구)
     ① 50세 이상 만성콩팥병 환자: 사구체 여과율과 무관하게 스타틴 또는 스타틴/에제티미브 투여 권장.
     ② 50세 미만 만성콩팥병 환자: 관상동맥질환의 기왕력, 당뇨병, 허혈성 뇌졸중의 기왕력, 또는 향후 10년간 관상동맥질환사망 또는 비치명적 심근경색증의 발생위험도가 10%를 초과하는 경우에 스타틴 또는 스타틴/에제티미브 복합제 투여 권장
    - 지속적인 투석치료를 요하는 만성콩팥병 환자의 경우, 스타틴의 사용과 관련된 유의한 효과가 입증된 바 없음.  따라서 추가분석 연구들의 대상이 되었던 일부 군이나 기대여명이 긴 경우, 혹은 최근에 심근경색증의 과거력이 있는 경우 등, 일부 환자군에서는 스타틴 사용을 고려해 볼 수 있으나, 다른 다수의 기존 중증 동반 질환이 있는 경우나 투석을 시행하고 있는 환자에서 심뇌혈관 질환의 위험을 낮추기 위한 스타틴 투여를 시작하지 않는 것이 바람직함.
    - 지속적인 투석치료를 요하는 만성콩팥병 환자들에게 스타틴 또는 스타틴/에제티미브 복합제 치료를 새로 시작하는 것은 권장하지 않으나 투석치료 시작 이전부터 복용하고 있던 스타틴을 중단해야 하는지는 명확하지 않음. 투석을 시작하였다는 이유만으로 스타틴 또는 스타틴/에제티미브 복합제를 일률적으로 중단하는 것은 권장하지 않으나, 투석환자에서 투석치료를 하지 않은 환자들에 비해 그 효과가 미미함을 염두에 두고 투약 지속에 따른 위험/효과 분석을 지속할 것을 권장

    - 신이식을 시행받은 만성콩팥병 환자의 경우, 관상동맥질환 발생률은 약 21.5 events/1,000 patient-year로 정상인 군에 비하여 매우 높은 것으로 알려져 있음(ALERT 연구). 지질 이상 치료를 하는 경우 일차 치료로 스타틴이 권고되나 소량으로 시작하여 증량하는 것이 바람직. 약물 상호작용을 고려할 때 cyclosporin을 복용 중인 경우 fluvastatin과 pravastatin 추천

   (3) 성인 만성콩팥병 환자의 중성지방 강하 약물치료

    - 혈중 공복 중성지방수치가 500 mg/dL 이상의 만성콩팥병 환자에게 치료적 생활습관 개선을 권장.(근거는 약함)
     ① 이전의 지침에서 권장되던 췌장염 예방목적으로 피브린산 유도체를 사용하는 것은 그 증거가 약하므로 더 이상 권장하지 않음. 단, 공복 중성수치가 1,000 mg/dL 이상인 경우, 피브린산 유도체의 사용을 고려할 수 있으며 이때에는 신기능에 따라 적절히 용량 조절 필요. 이 경우, 해당 환자들은 횡문근 융해증등 부작용의 고위험군으로 평가되므로 스타틴 제제와 병용은 권장하지 않음
     ② 현재로서는 만성콩팥병 환자들에게 심혈관계 위험을 낮추기 위한 목적으로 피브린산 사용은 권장하지 않음.
     ③ 약제와 더불어 식이요법, 체중 감량, 신체 활동 증가, 알코올 섭취 감량, 혈당 조절 등과 같은 비 약물요법을 병행

  5) 요약

   - 만성콩팥병 환자들이 심혈관질환의 고위험군이라는 사실에는 이견이 없으나 지질농도 측정의 유용성, 치료 대상의 선택 및 그 효과에 대해서는 아직 뚜렷한 결론은 없는 상태.

   - 만성콩팥병 환자들의 혈중 LDL 콜레스테롤 농도는 이들에게서 비교적 흔한 염증이나 영양불량 등에 의해 영향을 받을 수 있으므로 단순히 지질 농도만을 근거로 한 심혈관질환의 위험도 판정은 유용성이 떨어짐. 반면 SHARP 연구에 따르면 LDL 콜레스테롤 농도의 측정이 치료 반응의 예측에는 도움이 될 수 있을 것으로 사료됨.
   - 만성콩팥병 환자들의 스타틴치료에서 비교적 확실하게 알려진 것은 이미 투석치료를 받고 있는 만성콩팥병 환자들에게는 새로 스타틴치료를 시작함으로써 심혈관질환 및 관련 사망률을 낮추는 효과는 기대하기 어렵다는 것. 하지만 투석치료 시작 이전부터 스타틴을 사용하던 만성콩팥병 환자들은 투석을 시작했다는 이유로 스타틴치료를 중단할 이유도 없음.

 

 5.4. 당뇨병과 이상지질혈증

* 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 위험도를 평가하기 위해 당뇨병을 처음 진단했을 때, 그리고 이후 매년 1회 이상 혈청 지질검사를 시행할 것을 권고. (I E)
* 지질검사의 항목은 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤을 평가하도록 권고. (I A)
* 추가적으로 non-HDL 콜레스테롤이나 ApoB를 측정하여 당뇨병성 이상지질혈증을 평가할 것을 고려. (IIa A)
* 심혈관질환을 동반한 당뇨병 환자는 LDL 콜레스테롤 농도를 55 mg/dL 미만 그리고 기저치보다 50% 이상 감소시키는 것을 권고. (I A)
* 유병기간이 10년 이상이거나 주요 심혈관질환 위험인자 또는 표적장기손상(알부민뇨, 만성콩팥병[추정사구체여과율 60 mL/min/1.73 m2 미만], 망막병증, 신경병증, 좌심실비대)을 동반한 당뇨병환자는 LDL 콜레스테롤 농도를 70 mg/dL 미만으로 감소시키는 것을 권고. (I B)
* 표적장기손상이나 3개 이상의 주요 심혈관질환 위험인자를 동반한 당뇨병 환자는 LDL 콜레스테롤 농도를 55 mg/dL 미만으로 감소시키는 것을 선택적으로 고려. (IIa B)
* 유병 기간이 10년 미만이고 주요 심혈관질환 위험인자를 동반하지 않은 당뇨병환자는 LDL 콜레스테롤 농도를 100 mg/dL 미만으로 감소시키는 것을 권고. (I A)
* 당뇨병 환자에서 이상지질혈증이 있는 경우 적극적으로 생활습관을 개선하는 것을 권고. (I A)
* 당뇨병 환자에서 이상지질혈증의 일차 약물로 스타틴을 권고. (I A)
* 최대내약용량(maximum tolerated dose)의 스타틴으로 목표치에 도달하지 못한 경우 에제티미브의 추가를 고려. (IIa B)
* 심혈관질환이 있는 당뇨병 환자에서 에제티미브를 추가한 후에도 목표치에 도달하지 못한 경우 PCSK9 억제제의 추가를 고려. (IIa B)
* 고중성지방혈증의 치료로는 금주와 체중감소를 포함한 생활습관교정과 혈당조절 등의 이차적인 요인에 대한 치료를 우선적으로 시행할 것을 권고. (I B)
* 심한 고중성지방혈증(500 mg/dL 초과)의 경우 피브린산 유도체, 오메가-3 지방산 등의 약물치료를 고려. (IIa A)
* 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관질환의 예방을 위하여 피브린산 유도체나 IPE (하루 4 g)를 추가 투약하는 것을 고려할 수 있음. (IIb B)
* 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관질환의 예방을 위하여 EPA와 DHA를 혼합한 오메가-3 지방산을 추가 투약하는 것을 고려할 수 있음. (IIb E)
* 약물치료 4-12주 후 혈청 지질검사를 하고 치료에 대한 반응과 순응도를 평가하는 것을 권고. (I E)

 

  1) 배경

    - 당뇨병 환자는 비당뇨병인에 비해 심혈관질환으로 인한 사망 위험이 2–4배 높고, 심혈관질환은 당뇨병 환자의 주요 사망원인이기 때문에 당뇨병 환자의 이상지질혈증은 적극적으로 치료해야 함. 

  2) 당뇨병 환자에서 검사 및 추적 관리

   - 전형적인 당뇨병성 이상지질혈증은 고중성지방혈증 및 저 HDL 콜레스테롤혈증을 보이며, LDL 콜레스테롤이 높지 않다 하더라도 작고 치밀한 LDL 입자가 많아지면서 죽상경화증이 더 잘 발생하는 특징을 보임.

   - 당뇨병 환자는 진단 시, 그리고 이후 매년 혈중 지질 검사를 시행할 것을 권고.

   - 이상지질혈증의 약물치료를 시작하는 경우, 약제 시작 전과 투여 4–12주 후에 혈청 지질검사를 실시하여 약제의 효과와 순응도를 평가할 것을 권고. 이후에는 환자의 심혈관질환 위험도 및 투약 후 지질 감소 정도에 따라 3–12개월 간격으로 검사할 것을 추천.

   - 일반적인 지질 검사(총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방) 외에도 non-HDL 콜레스테롤(= 총 콜레스테롤–HDL콜레스테롤)이나 ApoB를 측정하여 당뇨병성 이상지질혈증을 평가할 수 있음. 특히 공복이 아닌 상태에서 검사한 경우 LDL 콜레스테롤보다 non-HDL 콜레스테롤로 지질상태를 평가할 수 있음.

  3) 이상지질혈증의 치료목표

   - 심혈관질환에 대한 스타틴 치료의 이득은 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구와 주요 스타틴 임상 연구에 포함된 당뇨병 환자의 하위군 분석에서 지속적으로 증명됨. 당뇨병 환자의 심혈관질환 절대 위험도가 더 높다는 점을 고려하면 스타틴 치료로 인한 LDL 콜레스테롤 강하의 절대 이득은 더 클 것으로 생각할 수 있음.
   - 심혈관질환을 동반한 당뇨병 환자는 다른 초고위험군 환자와 동일하게 LDL 콜레스테롤을 55 mg/dL 미만으로 조절할 것을 권고.
   - 표적장기손상[알부민뇨, 만성콩팥병(추정사구체여과율 60 mL/min/1.73 m2 미만), 망막병증, 신경병증, 좌심실비대], 또는 3개 이상의 주요 심혈관질환 위험인자[연령(남자 45세 이상, 여자 55세 이상), 고혈압, 흡연, 관상동맥질환의 조기발병 가족력(남자 55세 미만, 여자 65세 미만), 저 HDL 콜레스테롤(40 mg/dL 미만)]를 동반한 당뇨병 환자는 LDL 콜레스테롤을 55 mg/dL 미만으로 조절하는 것을 선택적으로 고려하도록 권고.

   - 유병 기간이 10년 이상이거나 1–2개의 주요 심혈관질환 위험인자를 동반한 당뇨병 환자는 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dL 미만으로 조절하도록 권고.

  4) 이상지질혈증의 치료

   (1) 생활습관교정

    - 식사요법과 신체 활동량의 증가를 비롯한 생활습관교정과 비만한 환자의 체중감량 등은 지질농도를 개선할 수 있음. 식사요법은 환자의 나이, 당뇨병의 유형, 복용 중인 약제, 지질농도 및 동반질환을 고려해 개별화해야 함. 포화지방산, 콜레스테롤, 트랜스지방의 섭취를 줄이고, 오메가-3 지방산과 섬유소의 섭취는 늘리도록 함. 엄격한 혈당조절은 지질농도를 개선할 수 있는데, 특히 혈당조절이 안되면서 중성지방이 매우 높은 경우 효과가 큼. 또한 고중성지방혈증에는 금주와 체중감량이 효과적.

   (2) 스타틴

    - 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 스타틴 치료는 심혈관질환의 일차예방과 이차예방 모두에 유의한 효과가 있었음.

    - 메타분석에서도 당뇨병 환자의 스타틴 치료는 기저 LDL 콜레스테롤 농도나 환자의 특성에 관계없이 LDL 콜레스테롤이 1 mmol/L (약 39 mg/dL) 감소할 때 5년간의 심혈관질환 발생을 23%까지 감소시켰음. 이 메타분석에서 스타틴 치료의 이득은 1형 당뇨병과 2형 당뇨병에서 유사했음.

   (3) 병용치료
    ① 스타틴과 에제티미브 병용

     - 스타틴 단독치료에 비해 스타틴과 에제티미브 병용치료는 LDL 콜레스테롤을 15–20% 정도 추가로 낮출 수 있음.

     - 스타틴과 에제티미브 병용치료의 심혈관질환 발생 감소 효과를 살펴본 IMPROVE-IT 연구의 하위군 분석에서는 당뇨병이 있는 경우 심혈관질환에 대한 상대위험도 감소가 14%로 나타나, 당뇨병 환자에서 심혈관질환의 예방효과가 더 큰 것으로 나타남. 안정협심증, 급성관상동맥증후군, 만성콩팥병, 말초혈관질환 등의 환자군들을 대상으로 한 7개 무작위대조연구의 메타분석에서도 당뇨병 환자군은 심혈관질환 위험이 11% 감소하여 비당뇨병군에 비해 효과가 더 좋은 것으로 나타남
    ② 스타틴과 PCSK9 억제제 병용

     - 스타틴을 최대내약용량으로 사용 중인 심혈관질환 위험의 고위험군이나 2형 당뇨병 환자에게 PCSK9 억제제인 evolocumab 또는 alirocumab을 추가한 경우 LDL 콜레스테롤이 추가로 36–59% 감소하였음.

     - 총 66,478명이 포함된 39개 무작위대조연구들의 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구에서는 PCSK9 억제제군이 대조군에 비해 전체 사망률에는 차이가 없었으나, 심근경색증, 뇌졸중, 관상동맥재개통 등의 발생 위험이 유의하게 감소함.

     - 현재로서는 스타틴 최대용량 및 에제티미브에 이어 순차적으로 고려하는 것이 좋음
    ③ 스타틴과 오메가-3 지방산 또는 피브린산 유도체 병용치료

     - 에제티미브 외에 스타틴과 오메가-3 지방산의 병용치료와 스타틴과 피브린산 유도체의 병용임상 연구에서 명확한 이득을 보이지 않았음. 또한, 오메가-3 지방산의 심혈관질환에 대한 예방효과를 보고자 한 연구들은 결과가 일관적이지 않았음. 2형 당뇨병 환자에서 스타틴과 피브린산 유도체의 병용요법을 통해 중성지방을 낮추고 HDL 콜레스테롤을 올리는 것이 심혈관질환의 예방에 도움이 되는지에 대해서는 논란이 있음. 

   (4) 고중성지방혈증의 치료

    - 고중성지방혈증의 경우 중성지방을 증가시킬 수 있는 이차적인 원인(체중증가, 음주, 탄수화물 섭취 과다, 만성콩팥병, 당뇨병, 갑상선기능저하증, 임신, 에스트로겐, 타목시펜 및 글루코코티코이드 등의 투약력)과 지질대사의 이상을 일으킬 수 있는 유전적인 문제가 있는지 확인하는 것이 필요.

    - 당뇨병 환자에서 체중감소, 신체활동의 증가, 금주를 포함한 의학영양요법 등의 생활습관교정은 고중성지방혈증의 치료에 효과적이며, 일부 환자에서는 죽상경화심혈관질환의 위험요인을 감소시킬 수 있음. 혈당이 조절되지 않을 경우 고중성지방혈증이 악화되며, 엄격한 혈당조절은 중성지방을 낮출 수 있음. 이차적인 원인이 있는 경우 해당 원인에 대한 치료를 우선적으로 고려.
    - 중성지방 농도가 500 mg/dL 이상인 심한 고중성지방혈증의 경우 급성췌장염을 예방하기 위해 저지방식사 및 금주와 함께 피브린산 유도체, 오메가-3 지방산 등의 약물치료를 즉각적으로 고려. 중성지방이 200–499 mg/dL인 경우에는 먼저 LDL 콜레스테롤을 심혈관질환의 위험도에 따른 목표치 미만으로 낮추기 위해 치료적 생활습관교정과 스타틴 치료를 우선적으로 권고. 치료적 생활습관교정과 스타틴 치료를 통해 LDL 콜레스테롤 목표를 달성하였으나 생활습관교정 등의 노력에도 불구하고 중성지방이 200 mg/dL 이상인 경우 이를 낮추기 위하여 피브린산 유도체, 오메가-3 지방산 등의 약물치료를 고려할 수 있음. 중성지방 조절을 위한 단일약제 투여에도 중성지방이 목표치에 도달하지 않는 경우에는 병용치료를 고려.

 

 5.5. 노인의 이상지질혈증

* 심뇌혈관 질환이 있는 노인에서 스타틴 치료를 권고. (I A)
* 75세 이하의 노인에서 심혈관 위험도에 따라 일차예방 목적으로 스타틴을 권고 (I A)
* 75세 초과 노인에서의 일차예방 목적의 스타틴 치료는 고위험군에서 고려할 수 있음 (II B)
* 신기능의 저하, 스타틴과의 약물 상호작용이 있는 약물의 복용, 또는 취약한 노인에서는 저용량의 스타틴으로 시작하며 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하도록 증량할 것을 권고 (I C)

 

  - 노인에서는 이상지질혈증 유병률의 증가뿐만 아니라, 관상동맥질환의 고위험군에 해당되는 경우가 많아 지질강하요법에 의해 많은 이득을 볼 수 있을 것으로 기대.
  - 과거 고령인구에서 콜레스테롤과 심혈관질환의 상관관계, 특히 사망률과의 관계에 대해서는 논란과, 노인에서 스타틴을 사용하였을 때 안정성과 부작용 발생위험에 대한 우려에 대한 의문이 제기됨. 고령 환자에서 일차예방 목적의 스타틴 치료는 관상동맥질환을 21% 감소시키며 심근경색증을 55% 감소시키나 심혈관사망과 뇌경색증에 대한 효과는 통계적 유의성이 없었으며, 이차예방으로 스타틴을 투여한 노인에서는 총 사망 20% 감소 심혈관사망 32%, 관상동맥질환 32% 감소, 심근경색증 32% 감소 및 뇌경색증 22% 감소 소견을 보임.(메타분석 연구)

  - 미국의 2018 ACC/AHA 진료지침에서는 75세가 넘는 경우에 이미 스타틴을 사용하고 있고 부작용이 없는 경우에는 지속적으로 사용할 것을 권장. 75세 미만의 노인의 이차예방에서는, 젊은 연령에서 사용되는 고강도 스타틴은 고령에서는 근거가 부족하므로 사용하지 말고, 중간강도의 스타틴을 사용할 것을 권장함.

  - 반면에, 유럽 2019 ESC/EAS 진료지침에서는 노인도 일차 및 이차예방 모두에서 젊은 연령 환자와 그 효과 면에서 차이가 없으므로 동일하게 치료하되, 동반 질환이나 다수의 타 약제를 복용하는 경우가 많으므로 약물상호작용과 스타틴의 부작용에 주의할 것을 권장함.

 

  1) 일차 예방

   - 노인 환자에서도 스타틴 사용은 심혈관질환 발생 및 심혈관질환에 의한 사망률을 통계적으로 유의하게 감소함을 보고함(PROSPER 연구). 노인에서도 스타틴이 일차예방에 유용할 수 있음을 보여줌(JUPITER 연구). 스타틴의 사용이 노인에서 유의하게 심혈관질환 발생을 줄였으며 안정성 측면에서도 문제가 없는 것으로 나타남 (CARD 연구).

   - 따라서 이상지질혈증이 동반되어 있거나, 심혈관질환 고위험군인 노인환자에서 일차예방 목적으로 스타틴을 사용
   - 오메가-3 지방산은 심혈관질환 예방과 관련하여 임상적 이득이 인정되지 않았음. 고용량의 EPA의 경우 일부 효과를 근거로 미국당뇨병학회(ADA)에서 2019년 당뇨병 치료 가이드라인을 업데이트하면서 심혈관질환 예방을 위해 EPA를 복용하도록 권고하였으나 현재로서는 단일 제제의 효과가 일반적으로 검증되지 않았으며 상충된 결과를 보여 일반적인 권고는 논란이 되고 있음. 또한 노인 연령에서 일관된 효과 역시 검증이 되지 않았으며 현재 한국에서 EPA 단일 고용량 제제는 상품화되어 있지 않아 일괄적 권고는 하지 않으며 향후 충분한 근거가 필요.
   - 에제티미브의 경우 EWTOPIA 75 연구에서 스타틴에 대한 이상 반응으로 사용하기 어려운 고위험군에서 에제티미브의 단독 사용의 가능성을 제시하였으나 일반화를 위하여는 추가적인 연구가 필요

  2) 이차 예방

   - (TNT 연구) 스타틴의 사용이 노인에서 유의하게 심혈관질환 발생을 줄였으며 안정성 측면에서도 문제가 없는 것으로 나타남. 심혈관질환을 동반한 노인 환자에서 스타틴의 사용은 젊은 성인과 비교하여도 큰 문제점 없이 유용한 것으로 알려져 있음.

   - 노인 환자에서 심혈관질환의 발생 위험이 젊은 성인에 비해 높은 점을 고려하면 스타틴 사용에 따른 상대위험도 감소가 노인 환자에서 낮다고 하여도, 절대적인 이득은 오히려 클 수 있고, 따라서 노인 환자에서 스타틴의 사용은 비용-대비 효능 측면에서도 효과적일 것으로 판단됨.

  3) 안전성과 약물상호작용

   - 노인환자에서 스타틴 사용에 따른 약물 이상반응의 위험성을 고려해야 함. 노인 환자는 여러 가지 질병이 동반되어 있으며, 주요 장기의 기능저하로 인해 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 등 약력학적 변화가 예상되며, 약물 상호작용의 위험성 역시 증가. 특히 스타틴 사용 후 횡문근융해증이나 간 효소수치 상승 등의 약물 이상반응에 대한 우려가 있지만 현재까지 결과로는 노인에서 스타틴 사용에 따른 이득은 젊은 성인과 비교하여 큰 차이가 없는 것으로 받아들여지고 있으며 횡문근융해증이나 간 효소 수치의 상승과 같은 약물 이상반응도 노인 환자에서 유의하게 증가하지는 않아 노인 환자에서도 안전하게 사용 가능.

   - 따라서 스타틴으로 대표되는 지질강하제의 처방이 필수적인 이차예방 환자에서는 중강도 스타틴으로 시작하고 이상반응에 대한 주의 깊은 추적 관찰을 통하여 유지 또는 증량을 고려하며, 일차예방 목적으로 투여를 고려하는 경우 투약 전에 충분한 상담을 통하여 이익과 이상반응을 설명해야 하며 정기적 추적관찰을 시행하는 것이 적절함.

  4) 요약

   - 노인에서 스타틴의 심혈관질환 일차예방 및 이차예방의 효과가 입증되어, 스타틴 사용의 근거가 됨.

   - 노인은 동반 질환이 있거나, 취약성을 보이는 경우, 다수의 약제를 복용하는 경우가 많으므로 약물 상호작용과
스타틴의 이상반응에 주의해서 사용.

   - 오메가-3 지방산, 에제티미브의 경우 노인에서 심혈관사고 일차예방의 가능성이 제시될 수 있으나 현재로서는 근거가 부족하여 일차요법으로 권고하지 않음.

 

 5.6. 소아청소년의 이상지질혈증

* 9–11세와 17–21세에 비공복상태에서 non-HDL 콜레스테롤로써 모든 소아청소년에게 선별검사를 실시하는 것을
고려. (IIa B)
* 심혈관질환의 위험인자가 있을 경우에는 2–8세, 12–16세에도 선별검사를 고려. (IIa B)
* 출생 이후 2세까지는 이상지질혈증에 대한 선별검사는 고려할 수 있음. (IIb C)
* 이상지질혈증이 있는 소아에서 Cardiovascular Health Integrated Lifestyle Diet 1 (CHILD 1)을 3–6개월간 추천. CHILD 1으로 조절이 되지 않으면 CHILD 2-LDL, CHILD 2-TG를 권고. (I A)
* 중성지방이 높은 비만한 소아의 경우에는 먼저 칼로리 섭취를 줄이고 신체활동을 늘리도록 권고. (I B)
* 생후 첫 6개월 동안 완전 모유 수유를 권고. (I B)
* 10세 이상의 소아에서 6개월간 생활습관교정 및 식사요법(CHILD1→CHILD2-LDL) 후에도 LDL 콜레스테롤이 190 mg/dL일 경우 또는 LDL 콜레스테롤이 160–189 mg/dL이며 조기 심혈관질환의 가족력, 적어도 한 가지 이상의 고위험인자나 고위험조건, 두 가지 이상의 중등도 위험인자를 갖는 경우, LDL 콜레스테롤이 130–159 mg/dL이며 2가지 이상의 높은 수준의 위험인자 또는 1가지 높은 수준의 위험인자와 2가지 이상의 중등도 위험인자가 동반된 경우에 스타틴 제제의 사용을 권고. (I A)

 

  1) 정의

   - 소아청소년기에 시작된 이상지질혈증은 조기 죽상경화증과 심혈관질환을 유발한다고 알려져 있으며 심혈관질환 발생의 다른 위험인자인 고혈압, 비만 등과 연관성이 있음.

   - 청소년기 이상지질혈증 진단기준은 현재까지 전 세계적으로 정립되지 않음. 2011년 National Heart, Lung and Blood Institute(NHLBI)에서 개정한 내용을 바탕으로, 소아청소년에서 혈청 총 콜레스테롤 200 mg/dL, LDL 콜레스테롤 130 mg/dL, non-HDL 콜레스테롤 145 mg/dL, 중성지방 130 mg/dL (10세 미만에서는 100 mg/dL), HDL 콜레스테롤 <40 mg/dL를 이상지질혈증으로 정의하고 있음. 그러나 이러한 기준값은 가속화된 죽상경화증 또는 심혈관질환에 대한 정확한 예측인자로 검증되지 않았다는 점에 유의

  2) 진단

   (1) 한국 소아청소년의 혈청지질농도

    - 국민건강 영양조사자료에 따르면, 95 백분위수에 해당하는 총콜레스테롤은 203 mg/dL, LDL 콜레스테롤은 129 mg/dL. Non-HDL 콜레스테롤 90–95 백분위수는 값은 145 mg/dL이며, HDL 콜레스테롤 10 백분위수 값은 38 mg/dL. 한국 청소년에서 중성지방 75–90 백분위수는 130 mg/dL, 90백 분 위수는 150 mg/dL로 NHLBI의 고중성지방혈증 기준인 130 mg/dL과는 차이가 있어, 향후 한국 청소년 고중성지방혈증의 기준에 대한 재검토가 필요.

   (2) 이상지질혈증의 선별검사

    - 소아청소년 시기에 선별검사 목적은 이상지질혈증을 조기에 발견하여 관리를 함으로써 성인 시기의 심혈관질환을 감소시키기 위함. 

   - 소아청소년기부터 이상지질혈증에 대한 선별검사가 필요하며, non-HDL 콜레스테롤 측정 추천. Non-HDL 콜레스테롤은 총콜레스테롤에서 HDL 콜레스테롤을 뺀 값으로 LDL 콜레스테롤, Lp(a), intermediate density lipoprotein (IDL) 및 VLDL을 포함. 이상지질혈증의 선별검사는 출생 후 2세까지는 권고되지 않으며, 9–11세, 17–21세에 non-HDL 콜레스테롤을 이용한 집단검진을 권고. 그 외의 연령에서는 가족력 및 위험요인이 있을 경우 또는 가족 중에 새로운 위험인자가 발견되었을 경우에 한하여 공복지질검사를 하도록 권고하고 있음

 

  3) 치료

   - 고콜레스테롤혈증 환아의 초기 관리에는 식사 요법, 신체 활동, 비만한 경우 체중 감량, 니코틴 노출 방지 등의 생활 방식의 변화가 포함. 동반 질환과 조기 ASCVD 발생 위험이 높은 경우, 일반적으로 생활 습관 변화와 동시에 스타틴 요법을 시작. 중간 위험인 경우, 생활 습관 변화를 먼저 시작하고 3–6개월까지 목표 LDL콜레스테롤 수치가 달성되지 않으면 약물 요법 추가.

 

   (1) 식사요법

    - 이상지질혈증이 있는 소아에서 CHILD1을 3–6개월간 추천.(총 에너지 섭취 중 지방은 30%로 유지하고 포화지방산 섭취 10% 미만, 하루 총 콜레스테롤 섭취 300 mg 미만으로 제한하는 식사요법). 목표에 도달하지 못하면 이상지질혈증의 원인에 따라 2단계 식사요법인 CHILD 2-LDL 또는 CHILD 2-TG를 시행. 10세 이상의 소아에서 3–6개월간의 생활습관과 1차 식사교정에도 불구하고 LDL 콜레스테롤이 130 mg/dL 이상이면 CHILD 2-LDL을 시행. 포화지방산 섭취 7% 미만, 하루 총 콜레스테롤 섭취 200 mg 미만, 트랜스지방산 섭취 1% 미만, 불포화지방산 섭취는 10% 내외로 함. 식이섬유 섭취는 심장질환의 위험을 낮출 수 있으므로 적극 권장. 중성지방이 높은 경우에는 생선 섭취를 늘려 오메가-3 지방산 식이 섭취량을
늘려야 함.

    * 소아청소년을 위한 심장 건강 식단
    ① 모유 수유

     - 생후 6개월 동안의 완전 모유 수유와 최소 12개월까지의 지속적인 모유 수유를 권고. 모유 수유는 심혈관질환 위험 요소인 비만 및 이상지질혈증의 유병률 감소와 관련이 있음.
    ② 지방 섭취

     - 돌 지난 어린이의 경우 총 지방 섭취량은 총칼로리의 약 30%로 제한. 단, 분명한 이상지질혈증이 없는 경우 유아기에 지방 섭취를 제한해서는 안됨. 포화지방산은 총칼로리의 7–10%로 제한되며 식이 콜레스테롤은 <300 mg/day로 제한. 저포화지방산 식단은 주로 과일과 채소, 통곡물, 저지방 및 무지방 유제품, 콩, 생선, 지방이 적은 살코기를 포함. 나머지 20%의 지방섭취는 단일불포화지방산과 다가불포화지방산의 조합으로 구성. 식단에 트랜스지방산이 포함되지 않도록 함.
    ③ 기타

     - 과일, 야채, 통곡물과 같이 섬유질이 풍부한 천연 식품 형태의 식이섬유 섭취를 권장. 6–12개월 영유아는 100% 주스만 허용해야 하며 섭취량은 하루 120 mL를 초과하지 않아야 함. 1세 이상의 어린이에서 우유의 지방 함량에 대한 결정은 성장, 식욕, BMI, 심혈관질환 위험 요인을 기반으로 해야 함. 2세가 되면 포화지방산은 일일 칼로리 섭취량의 8–10%로 제한되어야 하며 우유는 1%의 지방 또는 탈지우유로 제공되어야 함. 모든 어린이는 비타민 D의 일일 최소 섭취량(600 IU/일) 복용을 권장.
    ④ 식이 보조제

     - 식물성 스타놀과 스테롤을 포함한 식이 보조제는 저포화지방산 식사와 함께 LDL콜레스테롤 감소에 효능을 보임. 오메가-3 지방산은 고중성지방혈증 환자 치료에는 사용될 수 있으나, LDL 콜레스테롤 수치를 증가시킬 수 있으므로 고콜레스테롤혈증이 있는 어린이에게 권장되지 않음.

   (2) 생활습관 개선

    - 하루에 60분 이상의 규칙적인 중등도 이상의 신체활동, 유산소운동이 권장되며 TV 시청이나 인터넷 사용 시간은 가능한 줄이도록 권장. 흡연은 반드시 금함

   (3) 이상지질혈증 소아의 연령에 따른 약물 치료

    - 약물 치료에 대한 결정은 최근 3개월 이내 적어도 2주 간격으로 2회 시행한 공복 혈중 지질 수치의 평균에 근거해야 함

 

   4) 요약

    - 소아청소년의 이상지질혈증은 성인기 조기죽상경화증과 조기심혈관질환을 유발하므로 소아청소년 시기에 이상지질혈증을 선별하고 관리하는 것은 중요.

    - 9–11세와 17–21세의 모든 소아청소년에게 선별검사로 비공복상태에서 non-HDL 콜레스테롤 측정을 권고하며, 심혈관질환의 위험인자가 있을 경우에는 2–8세, 12–16세에도 선별검사를 시행.

   - 이상지질혈증이 있는 소아청소년은 식사요법과 생활습관 개선이 필수적이며, 반응이 좋지 않은 10세 이상의 소아청소년에서는 콜레스테롤 수치와 위험인자를 고려하여 스타틴제제의 사용이 권장.

   * 이상지질혈증에 사용되는 약물의 주요 효과 및 용량

 

 5.7. 가족성 고콜레스테롤혈증

* ASCVD나 주요 위험인자가 있는 FH 성인 환자의 이상적인 LDL 콜레스테롤 목표치로 <55 mg/dL를 고려. (IIa C)
* ASCVD와 위험인자가 모두 없는 FH 성인 환자의 이상적인 LDL 콜레스테롤 목표치로 <70 mg/dL를 고려. (IIa C)

 

 - 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia: FH; 본문에 따로 언급이 없으면 이형접합 FH를 지칭함)은 흔한 상염색체 우성 유전질환. 제일 흔한 원인 유전자는 LDLR이며, 간혹 PCSK9이나 ApoB 유전자 돌연변이에 의해 생김. 임상진단된 상당수 환자에서 돌연변이가 없을 수 있어서, 유전질환이지만 임상진단의 역할이 중요. 환자는 일반인에 비해 관상동맥질환 같은 합병증 위험도가 높기 때문에, 조기에 적극적인 지질강하치료가 중요

 

  1) 임상적, 유전적 특징과 심혈관 위험도

   - 전형적인 소견으로 건의 황색종과 각막환 등이 있으나, FH 환자 중 많은 수에서 이 소견이 없을 수 있음. 단순 X선에서 아킬레스건이 두꺼운 것이 발견되기도 함. 
   - 이형접합 FH (heterozygous FH: HeFH) 환자에서 치료하지 않을 경우, 남녀 각각 55세와 60세 이전에 관상동맥질환 위험도가 최고 10배 상승한다는 보고가 있으며, definite과 probable형일 경우 possible형에 비해 위험도가 더 높음.

   - 알려져 있는 대표적인 심혈관 위험도 계산공식을 FH 환자에 적용하는 위험도를 과소평가할 수 있기 때문에 적절치 않음. FH 환자에서도 다른 전통적 위험요인이 동반되면 위험도가 더 높을 수 있음.

  2) 진단

   (1) 임상진단

    - 세계적으로 제일 많이 쓰이는 임상진단 기준은 Dutch Lipid Clinic Network criteria이며, Simon Broome criteria 도 흔히 사용됨. 두 기준 모두 LDL 콜레스테롤 수치, 건의 황색종 같은 신체검사 소견, 조기 관상동맥질환이나 심한 고콜레스테롤혈증의 가족력, DNA 돌연변이를 이용.

   (2) 유전진단

    - FH가 유전질환이긴 하지만 환자로 의심되는 사람들 중 소수만 유전검사를 하게 됨.
    - 유전검사에서 일반적인 표적 유전자는 LDLR, APOB, PCSK9. 변이가 발견되었을 때는 그것이 원인 변이인지 해석하는 것이 중요한데, 외국에서 구축한 LDLR 변이 데이터베이스를 참고할 수 있음. 변이의 병인성은 흔히 American College of Medical Genetics and Genomics and Association of Molecular Pathology 지침에 따라 분류. 
    - 유전검사 대상은 LDL 콜레스테롤 >190 mg/dL이고 다른 이차성 원인이 없는 성인, LDL 콜레스테롤 >160 mg/dL인 소아, 청소년인데, 이런 사례에서 조기 관상동맥질환이나 심한 고콜레스테롤혈증 가족력 있을 때가 해당됨.

   (3) 감별진단

    - 이차성과 다른 일차성 고콜레스테롤혈증을 배제해야 함. 이차성 원인으로는 갑상선기능저하증, 신증후군, 담즙 저류, 급성 간헐성 포르피린증(acute intermittent porphyria), 약제(thiazide와 cyclosporine) 등이 있음. 다른 일차성 원인으로는 시토스테롤혈증, 가족성 복합 고지혈증이 있음. 

   (4) 스크린

    - FH에 대한 많은 진료지침에서 조기 진단을 위해 스크린을, 특히 cascade 스크린을 강조. FH에서 혈관질환이 생기기 전에는 환자 대다수에서 증상이 없기 때문에 LDL 콜레스테롤을 측정하는 것이 중요.
    - 55세 미만 남자 혹은 60세 미만 여자에서 관상동맥질환이 생긴 경우, 조기 심혈관질환, FH, 건의 황색종, 심한 LDL 콜레스테롤 상승(성인에서 >190 mg/dL, 소아에서 >150 mg/dL) 가족력이 있는 경우, FH를 의심하고 스크린함. 피부의 황색종, 조기 각막환도 FH 스크린에 단서로 이용됨.

  3) 치료

   - FH가 진단되면 되도록 빨리 지질강하 치료를 시작하는 것이 매우 중요. FH 치료의 궁극적 목적이 ASCVD 예방이기 때문에 다른 위험요인을 동시에 조절하는 것도 중요.

   - 비약물치료는 다른 이상지질혈증 지침과 비슷한데, 총 지방, 포화지방, 트랜스지방, 콜레스테롤, 탄수화물, 당류, 알코올 섭취를 제한하는 반면, 섬유소, 통곡, 야채, 생선, 과일이 권장됨. 규칙적인 유산소와 저항성 운동이 권고됨.
   - 일차 약제는 스타틴이며 흔히 고용량이 사용되는데, 스타틴 단독요법으로 LDL 콜레스테롤 목표치 도달이 어려울 때가 많아서 에제티미브가 이차 약제로 병용됨. PCSK9 억제제는 최대 내약용량 스타틴/에제티미브 병용요법 후에 목표치에 도달하지 못한 경우 추가할 수 있음
   - LDL 콜레스테롤 목표치: ASCVD나 주요 위험인자가 있는 환자에서 <55 mg/dL, ASCVD와 주요 위험인자가 없는 환자에서 <70 mg/dL로 낮추는 것이 권고됨. 하지만 3제 요법을 사용해도 이 목표치에 도달하기 어려운 경우가 많으므로, 현실적인 목표치로 LDL 콜레스테롤 수치를 50% 이상 낮추면서 ASCVD나 위험인자가 있는 환자에서 <70 m/gL, ASCVD나 주요 위험인자가 모두 없는 환자에서 <100 mg/dL를 목표로 제시하는 지침도 있음

  4) HoFH

   (1) 진단

   (2) 치료

    - LDL 콜레스테롤 목표치: 성인, 소아, ASCVD 환자에서 각각 <100 mg/dL, <135 mg/dL, <70 mg/dL.

    - 생활습관 교정, 스타틴/에제티미브, 그리고 시행 가능하다면 lipoprotein apheresis가 필요할 수 있음. Lipoprotein apheresis는 되도록 5세, 늦어도 8세에는 시행할 것이 권고됨. PCSK9 억제제, lomitapide, mipomersen 같이 새로 도입된 약제도 추가될 수 있음

  5) 특수 상황에서의 FH

   (1) 소아

    - 소아에서 진단은 표현형에 기반하는데, LDL 콜레스테롤 상승에 더하여 조기 관상동맥질환, LDL 콜레스테롤 상승 가족력, 혹은 유전검사 결과임. 해당 가족력이 있는 소아에서 진단 기준인 LDL 콜레스테롤은 >160 mg/dL. 

    - 적절한 식사에 대해 교육하며, 스타틴은 8–10세부터 시작할 수 있는데 약제를 시작할 때는 LDL 콜레스테롤 수치를 고려. LDL 콜레스테롤 치료 목표치는 <135 mg/dL인데, 약제 시작 시에는 저용량으로 시작하여 점차 조정. 2021년에 미국 FDA에서는 FH가 있는 10세 이상 소아에서 병용요법으로 evolocumab을 승인함.
   (2) 임신

    - 피임과 임신은 FH가 있는 여자환자에서 중요한 사안. 호르몬제를 이용한 피임은 일반적으로 금기이며, 다른 방법이 권장됨. 임신을 원하는 여자환자는 상담과 함께 심혈관계 검진을 권고. 생활습관 교정이 권장되며, 일부 연구에서는 스타틴이 태아기형을 유발하지 않는다고 하였지만 작은 영향까지 배제하기는 어려움. 사용 중이던 지질강하 약제는 임신이나 수유 시작 1–3개월 전에 중지하는 것이 좋음. 심한 FH가 있는 임신부에서는 담즙산 결합수지나 LDL apheresis가 고려될 수 있으나 약제를 시작하는 LDL 콜레스테롤 수치나 목표치가 공식적으로 정해져 있지는 않음.

 

 5.8. 임신 중 이상지질혈증

* 임신 중 고혈압 질환-전자간증(preeclampsia)-의 합병증을 경험한 여성은 10-15년 뒤 심혈관질환 또는 뇌졸중의 위험이 증가. 따라서, 분만 후 산욕기에 혈중 지질 검사를 통한 추적 관찰이 권장됨. (I A)
* 임신부의 높은 중성지방은 신생아 체중 증가, 거대아 위험도 증가와 연관이 있음. (IIa A)
* 임신 중 오메가-3 긴사슬 복합불포화지방산(long-chain polyunsaturated fatty acids, LCPUFA) 사용은 임신 37주 미만 조산과 임신 34주 미만의 조산위험을 감소시키고, 저체중아(Low birth weight, LBW) 발생 위험을 감소시킴. (IIa A)
* 스타틴계 약물이 임신 중 태아 기형 위험을 증가시키지 않는 것으로 생각되지만, 임신 중 고콜레스테롤혈증을 치료하는 것이 임신부 건강에 유익하다는 증거가 없고, 콜레스테롤은 태아 발육과정에도 필요한 성분이므로, 임신, 수유 중 스타틴 사용은 권장되지 않음. (III A)

 

   - 임신 중에는 당, 단백질, 지질대사의 복잡한 변화가 동반됨. 지질대사는 임신에 의해 영향을 받지만, 임신부의 지질은 태반을 통과하기 어려움. 임신 중 이화 상태로의 전환은 에너지원으로서 임신부의 조직에서 지질 사용을 촉진하여 태아에서 당과 아미노산 등의 다른 연료를 사용할 수 있도록 함.

 

   (1) 임신 중 지질대사
    ① 임신 중 지질대사의 변화
     - 임신 중 간과 지방대사의 변화는 혈액 내 중성지방, 지방산, 콜레스테롤, 인지질의 변화를 가져옴. 혈장 내 지질은 처음에는 감소하지만 임신 8주 이후 증가하기 시작. 임신 중 인슐린저항성 및 에스트로겐의 증가로 이상지질혈증이 발생. 식욕 증가와 지방합성의 증가 역시 임신 제1-, 2-삼 분기의 지방축적과 연관이 있음. 그러나 마지막 제3-삼 분기에는 지방분해가 증가하고 지단백 라파아제 활성이 감소하여 지방축적은 감소하게 됨. 즉 혈액 내 중성지방의 지방조직으로의 이동이 감소하게 되는데, 이러한 이화상태는 임신부의 에너지원으로 지질을 쓰도록 촉진하여 당과 아미노산은 태아를 위하여 남겨둠.

    ② 임신 중 고지혈증
     - 임신 후반기 임신부의 이화상태(catabolism)는 고지혈증을 야기하여 중성지방, 인지질, 콜레스테롤이 상승함. 특히 중성지방의 증가가 뚜렷. 에스트로겐의 증가로 임신 12주에 HDL 콜레스테롤이 증가하기 시작하는 반면, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤은 임신 제2-, 3-삼 분기에 증가. 또한 VLDL 내에서 중성지방 함량이 증가. 임신 중 간 라파아제의 영향으로 중성지방이 풍부한 LDL의 크기가 감소하면서 밀도가 더 커짐. 이러한 변화는 혈관 내피세포를 손상시키고 죽상종(atheroma) 생성을 야기함. 작고 단단한 LDL 콜레스테롤 입자는 더욱 산화가 잘 되어 혈관벽 프로테오글리칸에 잘 붙고 LDL 수용체를 통한 흡수를 어렵게 함

 

   (2) 이상지질혈증과 임신 합병증

    ① 임신 당뇨병

     - 임신 당뇨병이 있는 여성에서 중성지방이 증가함.
     - 정상임신에서 고지혈증은 인슐린저항성의 증가와 스테로이드 호르몬 합성의 변화로 인해 발생. 임신 당뇨병의 경우 정상임신에 비해 스테로이드호르몬과 성호르몬결합글로불린이 더 낮으므로 이러한 호르몬의 차이와 성호르몬 기능이상, 대사조절의 정도에 의해 개인마다 고지혈증의 정도에 차이가 나는 것으로 보임.

    ② 임신성 고혈압

     - 임신초기의 중성지방의 상승은, 경증 임신성 고혈압의 발생과 연관이 있음.
     - 임신성 고혈압, 전자간증(preeclampsia)의 합병증을 경험한 여성은 10–15년 뒤 심혈관질환(CVD) 또는 뇌졸중(stroke)의 위험이 증가하므로, 분만 후 산욕기에 혈중 지질 검사를 통한 추적 관찰이 권장됨

    ③ 거대아증(macrosomia)
     - 중성지방은 임신 중 태아성장에 중요한 역할을 함. 임신 제3-삼 분기 임신부의 중성지방 농도와 신생아 출생체중은 관련이 있으며, 임신 전 BMI 및 임신 중 체중 증가 정도와 관계없이 혈중 중성지방과 임신 당뇨병 여성에서의 출생아 체중 사이에는 양의 상관관계가 있음. 임신 전 기간에 걸쳐, 높은 중성지방 그리고 낮은 HDL 콜레스테롤은 신생아 체중 증가, 거대아 위험도 증가와 연관이 있음.

     - 임신 당뇨병에서의 거대아 비율, 당수치, 급격한 태아성장을 인슐린으로 효과적으로 조절할 수 있음.

     - 부당경량아(small for gestational age, SGA)로 출생한 신생아는 중성지방이 증가되어 있는데, 이는 임신 당뇨병 임신부에게서 태어난 아이에서도 나타남.

    ④ 조산(preterm delivery)
     - 조산한 여성은 향후 심혈관질환이 발생할 확률이 2–3배 증가한다고 알려져 있음.

 

   (3) 임신 중 이상지질혈증의 치료

    ① 생활습관 개선
     - 임신 초기, 임신 후기 비만 여성은 중성지방 수치가 높은 경우가 많으며, 높은 중성지방은 신생아의 지방 증가(거대아)와 연관이 있음. 비만 임신부 또는 임신 중 과도한 체중증가는 임신합병증(임신성 고혈압, 전자간증, 조산) 증가와 연관이 있으므로, 비만여성의 경우, 임신 전에 적절한 체중조절을 통하여 임신 예후 개선을 기대할 수 있음.
     - 신체 활동은 임신 당뇨병, 임신성 고혈압을 예방하는데 효과적. 습관적인 신체 활동이 임신 중 이상지질혈증을 치료하는데 도움이 될 수 있으며, 향후 추가 연구가 필요.
     - 식사요법에 대하여는 연구가 많지 않으나, 임신 중 오메가-3 지방산 섭취가 임신부와 태아의 지질 수치에 영향을 미치지 않았다고 보고한 연구가 있음. 하지만 다른 연구에서는 임신 20주 이전에 일주일에 두 번 이상 오메가-3 지방산이 풍부한 생선을 섭취한 경우 한 번 섭취한 여성에 비해 중성지방이 더 낮고 HDL 콜레스테롤 이 더 높았음. 다만, 임신 중에는 먹이사슬의 위 단계에 해당하는 큰 물고기(참다랑어, 청새치, 황새치, 눈다랑어, 오렌지러피, 옥돔, 상어, 고래 등)는 수은 함량이 높으므로, 임신부에게는 권하지 않음

    ② 오메가-3 지방산 요법
     - 임신 중 오메가-3 지방산 보충제 효과에 대한 메타 분석 결과, 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤에 유의미한 영향은 없었으나 혈중 HDL 콜레스테롤을 유의하게 증가시킴. 임신 중 오메가-3의 효과에 관한 코크란 연구에서 70개의 무작위 연구를 분석한 결과, 임신 중 오메가-3 지방산 사용은 임신 37주 미만의 조산을 11% 감소시켰고, 임신 34주 미만의 조산을 32% 감소시켰으며, 저체중아 발생 위험을 감소시킴. 또한 오메가-3 사용이 수술 시 출혈 위험을 증가시키지 않으므로, 질식분만 또는 제왕절개 수술 전에 미리 오메가-3 지방산 복용을 중단할 필요는 없음.

    ③ 스타틴 계열 약물
     - 동물 실험이나 임신 초기 스타틴 약물에 노출되었던 임신부에 대한 보고들을 종합해 보면, 스타틴계 약물이 임신 중 태아 기형 위험을 증가시키지 않는 것으로 생각되지만, 임신 중 고콜레스테롤혈증을 치료하는 것이 임신부 건강에 유익하다는 증거가 없고, 콜레스테롤은 태아 발육과정에도 필요한 성분이므로, 임신, 수유 중 스타틴 사용은 권장되지 않음. 임신을 계획 중이거나, 임신이 확인된 여성의 경우 스타틴 사용을 중단.

 

 

 

출처-한국지질동맥경화학회, 2022 이상지질혈증 진료지침 제5판