이상지질혈증 치료, 고지혈증 치료, 고지혈증 약

4. 이상지질혈증의 약물요법

 4.1. 약제의 선택

* 이상지질혈증 치료의 일차 목표로 LDL 콜레스테롤을 권고. (권고등급 I 근거 수준 A)
* LDL 콜레스테롤을 목표 수치로 조절 후 이차 목표로 non-HDL 콜레스테롤 조절을 고려. (IIa A)
* 스타틴은 고콜레스테롤혈증 치료의 일차 선택 약제이며 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달할 수 있도록 용량을 조절할 것을 권고. (I A)
* 급성심근경색증의 경우에는 기저 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투여할 것을 권고. (I A)
* 내약 가능한 최대 용량의 스타틴을 사용하더라도 목표 LDL 콜레스테롤에 도달하지 못하는 경우 병용요법으로 에제티미브를 사용할 것을 권고. (I B)
* 죽상경화성 심혈관질환이 있는 환자에서 최대 가용 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용하여도 LDL 콜레스테롤 수치가 목표에 도달하지 않으면 PCSK9 억제제 병용을 고려. (IIa A)
* 스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 담즙산 결합수지 병용을 고려할 수 있음. (IIb C)
* LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달하기 위하여 스타틴과 니코틴산의 병용투여는 권고하지 않음. (III A)
* 저위험군 또는 중간위험군에서는 수주 또는 수개월 동안의 치료적 생활습관개선 노력에도 LDL 콜레스테롤 수치가 치료 기준치 이상으로 높게 유지되면 약물치료 시작을 고려. (IIa B)
* 중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우 급성췌장염의 예방을 위한 즉각적인 약물치료와 생활습관개선을 시작할 것을 권고. (I A)
* 중성지방이 지속적으로 500 mg/dL 이상인 경우, 중성지방 조절을 위한 약제로 피브린산 유도체를 고려. (IIa A)
* 중성지방이 지속적으로 500 mg/dL 이상인 경우, 중성지방 조절을 위한 약제는 오메가-3 지방산을 고려. (IIa A)
* 중성지방이 200–499 mg/dL 인 경우, 먼저 일차적인 치료 목표는 계산된 심혈관계 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 낮추는 것이며, 이를 위해서 우선적으로 치료적 생활습관 개선 및 스타틴 약물치료를 권고. (I A)
* 중성지방이 200–499 mg/dL 인 경우, LDL 콜레스테롤 목표 달성 후 중성지방이 200 mg/dL 이상이거나 non-HDL 콜레스테롤이 목표치 이상이면 약물 치료를 고려. (IIa B)
* 죽상경화성 심혈관질환이나 당뇨병 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관질환의 예방을 위하여 IPE (하루 4g)를 추가 투약하는 것을 고려할 수 있음. (IIb B)
* 죽상경화성 심혈관질환이나 당뇨병 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관질환의 예방을 위하여 피브린산 유도체를 추가 투약하는 것을 고려할 수 있음. (IIb B)
* 죽상경화성 심혈관질환이나 당뇨병 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관질환의 예방을 위하여 EPA와 DHA를 혼합한 오메가-3 지방산을 추가 투약하는 것을 고려할 수 있음. (IIb E)
* 단일 약제 투여에도 중성지방이 목표치에 도달하지 않는 경우에는 병용요법을 고려. (IIa C)
* 저 HDL 콜레스테롤혈증 환자에서도 일차 치료 목표로 LDL 콜레스테롤을 목표 수치 이하로 조절하는 것을 권고. (I A)
* HDL 콜레스테롤을 상승시키기 위한 약물치료는 권고하지 않음. (III A)
* Gemfibrozil과 스타틴의 병용 치료는 근육병증의 발생 위험을 증가시키므로 권고하지 않음. (III B)

 

  1) 약제의 선택

   - 이상지질혈증은 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증 및 복합형 이상지질혈증으로 분류. 개별 환자의 위험도와 LDL 콜레스테롤 수치에 따라 치료 계획을 설정. 그리고 지질 목표치를 기준으로 약물을 증량하거나 병용하며, 부작용이나 약제로 인한 위험도를 고려하여 감량 혹은 다른 약제로 대체

   - 이상지질혈증의 기본적인 치료는 생활습관 개선. 약물치료는 심혈관질환 위험도와 LDL 콜레스테롤의 수치를 종합적으로 판단하여 시행 여부를 결정

   - 약물치료 전 먼저 LDL 콜레스테롤이나 중성지방을 높일 수 있는 이차성 원인을 점검하여 교정하는 것이 중요

 

   (1) 고콜레스테롤혈증

    - LDL 콜레스테롤이 39 mg/dL 감소할 때마다 심혈관질환으로 인한 사망률은 20%, 심혈관 사건 발생은 23%, 뇌졸중은 17% 감소함(메타분석 연구). 스타틴은 고콜레스테롤혈증 치료의 일차 선택 약제이며 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달할 수 있도록 용량을 조절

    - 초고위험군: 임상적으로 유의한 관상동맥질환이 있는 경우는 이차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 농도 55 mg/dL 미만 그리고 기저치보다 50% 이상 감소시키는 것을 목표

    - 급성심근경색증증의 경우에는 기저 LDL 콜레스테롤농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약

    - 죽상경화성 심혈관질환이 있는 환자들에서는 내약 가능한 최대 용량의 스타틴 사용과 더불어 에제티미브를 사용하여도 목표에 도달하지 않는 경우 PCSK9 억제제를 추가

    - 고위험군: 죽상경화성 허혈뇌졸중 및 일과성 뇌허혈 발작, 경동맥질환, 말초동맥질환, 복부 대동맥류의 경우 LDL 콜레스테롤 농도 70 mg/dL으로 낮추는 것을 목표

    - 당뇨병군: 유병 기간 10년 이상 또는 주요 심혈관질환 위험인자 또는 표적장기손상을 동반한 당뇨병의 경우는 LDL 콜레스테롤 농도 70 mg/dL으로 낮추는 것을 목표

    - 당뇨병군: 유병기간이 10년 미만이고 심혈관질환의 주요 위험인자가 없는 당뇨병의 경우라도 LDL 콜레스테롤이 100 mg/dL 이상이면 스타틴 치료를 시작

    - 당뇨병군: 표적장기손상이나 3개 이상의 주요 심혈관질환 위험인자를 동반한 당뇨병 환자는 LDL 콜레스테롤을 55 mg/dL 미만으로 감소시키는 것을 선택적으로 고려

    - 중등도 위험군: 위험 요소가 2개 이상인 경우. LDL 콜레스테롤이 130 mg/dL 이상이면 스타틴 치료를 시작

    - 저위험군: 위험 요소가 1개 이하인 경우. LDL 콜레스테롤이 160 mg/dL 이상이면 스타틴 치료를 시작 가능

    - 저위험군 또는 중간위험군에서는 수주 또는 수개월 동안의 치료적 생활습관개선 노력에도 LDL 콜레스테롤 수치가 치료 기준치 이상으로 높게 유지되면 약물치료를 시작

   (2) 고중성지방혈증

    - 중성지방 농도가 높은 경우에는, 먼저 중성지방을 이차적으로 높일 수 있는 기저 원인이 있는지 찾아보고 심혈관 위험도를 평가하여 치료계획을 세움

    - 저지방 식사(지방을 전체 섭취 열량의 10–15% 이하로 감소)와 완전히 금주하는 치료적 생활습관 개선이 필요하고, 이와 함께 약물치료를 병행

    - 중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우 급성췌장염의 예방을 위한 즉각적인 약물치료와 생활습관개선이 중요. 저지방 식사(지방을 전체 섭취 열량의 10–15% 이하로 감소)와 완전히 금주하는 치료적 생활습관 개선이 필요. 이와 함께 약물치료를 병행하며, 중성지방을 주로 저하시키는 피브린산 유도체나 오메가-3 지방산을 먼저 사용. 당뇨병이 있는 경우 인슐린을 사용하여 혈당을 엄격하게 조절하는 것이 도움이 됨. 혈중 중성지방 수치를 빠르게 감소시켜야 할 경우 성분채집술(apheresis)을 시행 가능

    - 중성지방이 200–499 mg/dL 인 경우, 일차적인 치료 목표는 계산된 심혈관계 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 낮추는 것. 이차 목표는 non-HDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 조절하는 것. 이를 위해서 우선적으로 치료적 생활습관 개선과 함께 스타틴 약물치료를 권고. 치료적 생활습관 개선과 스타틴 약물치료를 통하여 LDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 달성한 후에는, 중성지방이 200 mg/dL 이상이거나 non-HDL 콜레스테롤이 목표치 이상이면, 중성지방을 저하시키기 위한 약물치료를 고려 가능. 이때 중성지방 조절을 위한 약제로 피브린산 유도체 또는 오메가-3 지방산을 사용. 죽상경화성 심혈관질환이나 당뇨병 등을 가진 고위험 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관질환의 예방을 위하여 IPE (하루 4 g)를 추가 투약 가능하나 아직까지 국내 icosapent ethyl의 처방이 불가. 단일 약제 투여에도 중성지방이 목표치에 도달하지 않는 경우에는 병용요법을 고려 가능

 

   (3) 저HDL 콜레스테롤혈증

    - 저HDL 콜레스테롤혈증은 혈중 HDL 농도가 40 mg/dL 미만일 때로 정의되며, 관상동맥질환의 위험인자임

    - 저HDL 콜레스테롤혈증은 전체적인 관상동맥 위험도를 평가할 때에 반드시 고려해야 하며, 이차적 원인이 있는지 살펴볼 필요가 있음

    - 저HDL 콜레스테롤혈증 환자의 일차 치료 목표는, 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤을 목표치 이하로 낮추는 것. LDL 콜레스테롤을 목표치 이하로 조절하면서 HDL 콜레스테롤을 상승시키기 위하여 금연, 체중감소, 운동 등의 치료적 생활습관개선 요법을 병행

    - HDL 콜레스테롤을 상승시키기 위한 약물치료는 권고하지 않음

 

   (4) 스타틴

    - 스타틴은 고콜레스테롤혈증 치료의 일차 선택약제이며, 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달할 수 있도록 용량을 조절

    - 스타틴을 투여할 수 없거나 스타틴 내약성이 나쁜 경우에는 담즙산 결합수지, 에제티미브, 그리고 PCSK9 억제제를 고려할 수 있으며, 병용으로 사용 가능

    - 스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 에제티미브나 담즙산 결합수지를 병용 가능

    - 초고위험군에서는 기저 LDL 콜레스테롤 수치의 50% 이상 감소시키는 것이 심혈관질환 예방을 위해 필요

    - 죽상경화성 심혈관질환이 있는 환자에서 최대 가용 용량의 스타틴 단독 또는 에제티미브를 병용하여도 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하지 않으면, PCSK9 억제제를 병용하여 사용 가능

 

   (5) 비스타틴 약물요법

    - 중성지방 수치가 높을수록 크기가 작고 밀도가 높은 LDL (small dense LDL) 입자 개수와 아포지단백 B 수치가 증가하여, 죽상종(artheroma) 발생 위험이 높고, 따라서 심혈관질환 사건의 발생 위험이 증가

    - 당뇨병 환자에서 혈당 및 생활습관 교정과 스타틴을 사용 후에도 중성지방이 200 mg/dL 이상이라면 피브린산 유도체를 사용하는 것을 고려 가능

    - 당뇨병이 동반된 초고위험군 또는 고위험군 환자는 일차 목표인 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달 후에 non-HDL 콜레스테롤이 각각 85 mg/dL과 100 mg/dL 미만이 되도록 생활습관 개선 및 약물치료를 조절 가능

    - gemfibrozil과 스타틴의 병용 치료는 근육병증의 발생 위험을 증가시키므로 피해야 함

    - 잔여 위험도 감소를 위한 니코틴산의 병용투여는 효과가 없고 부작용이 증가하기에 현재 권고되지 않음

    - 에제티미브는 LDL 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 약제. 내약 가능한 최대 용량의 스타틴을 사용하더라도 목표 LDL 콜레스테롤에 도달하지 못하는 경우 병용요법으로 에제티미브 사용을 권고

    - PCSK9 억제제는 세포막의 LDL 수용체를 감소시키는 단백질인 PCSK9를 차단하는 약제. PCSK9이 차단되면 세포막의 LDL 수용체가 증가하며 이로 인해 혈중 LDL 콜레스테롤이 감소하게 하게 됨. 스타틴은 콜레스테롤 생합성을 억제하지만 반대로 PCSK9의 발현을 증가시키는 효과가 있는데, 스타틴과 PCSK9 억제제를 추가하면 세포막의 LDL 수용체도 증가하게 되어 더욱 혈중 콜레스테롤 강하 효과가 강해지므로 스타틴과 PCSK9 억제제를 병용하는 것이 가장 효과적

    - 죽상경화성 심혈관질환 환자들에서 내약 가능한 최대용량의 스타틴과 에제티미브를 사용하여도 목표 LDL 콜레스테롤에 도달하지 못하는 경우 PCSK9 억제제를 추가하는 것이 고려되고 있으나 비싼 약가로 인하여 사용에 제약이 있고, 일차 예방에서는 PCSK9 억제제의 효과가 아직 검증되지 않았음

 

 4.2. 약제의 특성

  1) 스타틴(statin: HMG-CoA 환원효소 억제제)

    (1) 서론

     - 스타틴은 현재 쓰이는 지질치료제 중 일차적으로 추천되는데, 이것은 비교적 부작용이 적고 LDL 콜레스테롤을 낮춤으로써 생기는 심혈관질환 감소 효과가 뚜렷하기 때문

 

    (2) 역사

     - 1971년 일본 도쿄의 산쿄(Sankyo Co.)에 근무하던 Akira Endo가 진균 배지(broth)에 콜레스테롤 합성을 억제하는 물질을 찾던 중 2년간의 실험 끝에 콜레스테롤 합성 억제물질을 분리하고 디자인(compactin이라고 명명된 스타틴의 원형)

     - 1979년 Akira Endo와 Merk의 Alfred Albert에 의해 거의 동시에 lovastatin이 개발되었고, 이후 여러 회사를 통해 다양한 스타틴이 개발됨

 

    (3) 작용기전

     - 모든 스타틴은 콜레스테롤 전구체인 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)의 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 간의 콜레스테롤 합성을 줄임. HMG-CoA 환원효소를 억제하면 mevalonate 형성이 억제되는데, 이것은 콜레스테롤 합성의 속도조절 단계(rate-limiting step). 세포의 콜레스테롤 항상성이 유지되기 위해 LDL 수용체가 늘어나고 콜레스테릴 에스테르 형성은 감소. 그 결과로 혈중 LDL 콜레스테롤이 더 제거되고 간에서 VLDL 생산이 줄며 이에 따라 LDL도 줄어듦. 스타틴은 콜레스테롤 합성을 차단할 뿐 아니라, 중요한 생물학적 효과가 있는 지질 중간산물(lipid intermediate) 합성도 방해

 

    (4) 스타틴의 종류

     - Lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin의 7개 스타틴이 현재 사용되고 있음. 이중 lovastatin은 천연물이며, pravastatin은 최초의 스타틴인 compactin으로부터 biotransformation 되어 만들어졌고, simvastatin은 lovastatin으로부터 반합성물로 만들어졌으며, 그 외의 모든 스타틴은 전적인 합성물임

 

    (5) 지질강하 관련 효과

     - 스타틴은 흡수, 혈중 단백질결합, 배설, 용해도가 각기 다르며, 용량에 따른 LDL 콜레스테롤 강하효과도 다양함.
     - 스타틴 용량을 두 배로 올리면 일반적으로 혈중 LDL 콜레스테롤 수치는 6% 추가로 감소.
     - 통상적으로 고용량/고강도 스타틴 요법(high-intensity statin therapy)은 LDL 콜레스테롤 수치를 기저대비 50% 감소시키는 용량으로 정의되며, 저용량/중간강도 스타틴 요법(moderate-intensity statin therapy)은 LDL 콜레스테롤 수치를 기저대비 30-50% 정도 감소시키는 용량으로 정의

 

    (6) 심부전과 투석 환자에서의 스타틴 복용 효과

     - 심부전증 환자를 대상으로 진행한 연구에서는 rosuvastatin의 효과를 연구하였으나 일차종말점의 개선을 보이지 않아 심부전증 환자에서는 예방적인 스타틴의 복용은 추천되지 않음

     - 투석이 필요한 환자의 경우 이미 스타틴을 복용하고 있는 경우에는 투약을 지속할 수 있으나, 투석을 시작하는 환자를 대상으로 한 두 개의 대규모 임상연구상 스타틴의 예방 효과는 보이지 않았으므로 새롭게 스타틴을 추가하여 치료하는 것은 권장되고 있지 않음

 

    (7) 용법/용량

Lovastatin	20–80 mg/일	저녁식사와 함께 복용
Pravastatin	10–40 mg/일	저녁 시간 투여가 더 효과적임
Simvastatin	20–40 mg/일	저녁 시간 투여가 더 효과적임
Fluvastatin	20–80 mg/일	저녁 시간 투여가 더 효과적임
Atorvastatin	10–80 mg/일	복용시간에 큰 영향을 받지 않음
Rosuvastatin	5–20 mg/일	복용시간에 큰 영향을 받지 않음
Pitavastatin	1–4 mg/일	복용시간에 큰 영향을 받지 않음

 

    (8) 부작용

     - 가장 흔한 부작용은 소화장애, 속 쓰림, 복통 등으로 4% 정도에서 나타나며 간 독성, 근육 독성은 드물지만 치명적일 수 있음

     - 간독성: 간세포 손상을 확인하기 위해서는 보통 혈청 내 alanine aminotransferase (ALT)를 측정. ALT가 약간 증가한 경우에는 투약을 중단할 필요가 없으며, 반복 검사에서 정상 범위의 3배 이상 증가되면 투약을 중단하였다가 정상화되면 저용량부터 다시 시도하거나 다른 약제를 투여할 수 있음

     - 근육독성: 스타틴 사용 중 가장 흔한 부작용은 근육통. 근육에 통증, 뻑뻑한 느낌, 뭉침, 위약감, 전신 피로감 등이 발생할 경우 CK를 측정하여 근육 손상 유무를 확인하는 것을 추천

     - 당뇨병: 스타틴이 당뇨병 신규 발생을 증가시킨다는 연구 결과가 있음. 대부분의 당뇨병 신규 발생은 고령이거나 스타틴 복용 전 당뇨병 경계선이었던 사람들에서 일어나며, 고용량의 스타틴을 장기간 사용한 군에서 더 많이 발생할 가능성이 있음. 그러나 심혈관질환 발생 고위험군에서 스타틴의 사용은 당뇨병의 신규 발생으로 인한 위험보다는 심혈관질환 발생에 대한 예방 효과가 확실히 훨씬 큼. 스타틴 복용 후 당뇨병이 발생한 경우라도 스타틴 복용을 중단하는 것보다, 운동, 체중 조절, 금연 등 당뇨병에 대한 생활습관 교정을 진행하며 스타틴 복용을 계속하는 것이 심혈관질환 예방에 도움이 됨

 

    (9) 금기증

     - 활동성 또는 만성 간질환이 있는 경우는 절대적 금기임. 복용 중 임신이 확인되면 스타틴 사용을 중단해야 함

 

    (10) 스타틴 치료 전후 추적 관찰

     - 스타틴 치료 전 검사: 스타틴 치료 전 혈청 ALT 농도가 정상 범위의 3배 이상이면 스타틴 치료를 시작하지 말고 간질환에 대한 평가와 치료를 먼저 시행하여 간기능이 호전된 후 스타틴 치료를 진행하기를 권유
     - 스타틴 치료 후 추적 검사: 스타틴 약제 치료 후 4–12주 후 콜레스테롤, 중성지방, HDL 조절 효과를 평가, 간기능 검사를 시행하고 그 이후에는 3–12개월마다 반복하여 스타틴 효과 및 간 독성 여부를 확인
     - 스타틴 복용을 중단할 경우, 2–3개월 지나면 혈중 LDL 콜레스테롤 수치가 다시 상승하여 치료 전의 상태로 악화됨. 또한 스타틴의 다면 보호 효과는 스타틴 복용 중단 후 1–2일부터 사라지므로, 약제 복용을 중단하지 않고 계속 치료하는 것이 매우 중요

 

   2) 에제티미브(ezetimibe)

    (1) 서론

     - 에제티미브는 소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하여 LDL 콜레스테롤을 감소시키므로 스타틴과의 병용요법으로 자주 사용되는 약물

 

    (2) 역사

     - 에제티미브는 내인성 콜레스테롤의 재흡수를 억제하여 배출되게 하는 기전을 갖는 약물로서 최초로 개발되어 시판된 약물

 

    (3) 작용기전

     - 에제티미브는 소장의 솔가장자리(융모막, brush border)의 NPC1L1 (Niemann Pick Cell 1 Like 1) 단백에 작용하여, 음식물이나 담즙산의 형태로 장으로 분비되는 내인성 콜레스테롤(장-간 순환을 통해 소장을 통해 흡수되는 콜레스테롤)이 소장 세포로 재흡수되는 것을 방해하는 기전

 

    (4) 용법/용량

     - 에제티미브 10 mg 제제를 하루 한 번 복용. 일차성 혹은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 스타틴과 병용 가능. 스타틴 불내성의 경우 단독 또는 피브린산 유도체, 혹은 담즙산 결합수지와 병용 가능

     - 피브린산 유도체와 병용할 경우에는 담석이나 담낭 질환의 위험도가 높아진다는 보고가 있음

     - Cyclosporin 사용 환자에서는 에제티미브의 혈중 농도가 2–7배 높아진다는 보고가 있고, cyclosporin 자체의 혈중 농도도 증가시킨다고 알려져 있음

 

    (5) 지질강하 관련 효과

     - 에제티미브 단독 치료의 LDL 콜레스테롤 강하효과는 –19%, 총 콜레스테롤 강하효과는 –13%, HDL 콜레스테롤 상승효과는 3%, 중성지방 강하효과는 –8% (메타분석 연구)

 

    (6) 임상연구 결과

     - 에제티미브의 동맥경화 진행 예방 효과를 확인하기 위한 연구는 대부분 스타틴 제제와의 병용요법의 효과를 비교한 것. 이들 연구에서 에제티미브 추가로 인한 LDL 콜레스테롤 농도의 저하는 임상적인 예후를 개선하는 효과가 있어, 혈중 지질 농도 조절을 위한 약제 혹은 스타틴과 병용요법으로 사용 가능

 

    (7) 부작용

     - 복통, 설사, 고창(속이 부글거림) 등의 위장관계 증상, 피로감이 있고, 비교적 흔하지 않은 부작용은 소화불량, 위식도 역류, 식욕 감소, 관절통, 근육 연축, 흉통 등이 있음. 혈액검사에서 발견되는 이상으로, transaminase의 상승, gamma-glutamyltransferase의 상승, CK 상승 등이 보고됨

 

    (8) 금기증

     - 에제티미브에 대한 약물 과민 반응의 경우에는 사용을 금함. 임신부와 수유부에게서는 안전성이 확립되지 않아 사용을 금함. 급성 간질환이나 중등도 이상의 만성 간기능 저하 환자에서는 사용을 금함

 

   3) PCSK9 (Proprotein Convertase Subilisin/Kexin type 9) 억제제

    (1) 서론

     - LDL 콜레스테롤을 낮추는 치료에 치료효과가 충분치 않아서 추가적인 LDL 콜레스테롤 강하가 필요한 경우나 기존 약물을 사용할 수 없는 사람에서는 PCSK9 억제제로 LDL 콜레스테롤 추가 강하 및 심혈관계 위험도 경감을 시도할 수 있음

 

    (2) 적응증

     - 최근 PCSK9에 대한 단클론항체(monoclonal antibody)인 alirocumab 및 evolocumab 두 종류의 PCSK9 억제제가 European Medicines Agency와 US Food and Drug Administration (FDA) 승인을 받음
     - 최대가용량(maximal tolerable dose)의 스타틴과 에제티미브 병용요법에도 LDL 콜레스테롤이 목표치까지 충분히 낮아지지 않을 경우 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 및 초고위험군 환자에서는 스타틴, 에제티미브에 이어서 병용하여 사용 가능

    (3) 작용기전

     - 혈중 콜레스테롤 농도가 감소하는 건 일반적으로 3가지 경로를 통함. 첫째로 HMG-CoA reductase의 활동이 억제되어 콜레스테롤 합성이 억제되는 경우, 둘째로 소장에서 음식물이나 담즙산의 형태로 존재하는 내인성 콜레스테롤이 소장 세포로 재흡수되는 것이 억제되는 경우, 셋째로 세포표면의 LDL 수용체 발현이 증가하는 경우

     - LDL 수용체는 지속적으로 세포표면에서 재활용되면서 더 많은 LDL 콜레스테롤과 결합하여 제거하는 역할을 하는데 간세포에서 만들어지는 PCSK9은 혈중에서 LDL 수용체와 결합하여 수용체의 분해를 유도함. 따라서 PCSK9은 세포막의 LDL 수용체의 발현을 억제하여 LDL 콜레스테롤 제거를 악화시킴. PCSK9 억제제는 혈액 내 PCSK9이 LDL 수용체에 결합하는 것을 억제하여 LDL 수용체의 발현을 증가시켜 더 많은 LDL 콜레스테롤을 제거하도록 함

 

    (4) 용법/용량

     - Alirocumab: 75 mg 또는 150 mg 일회용 펜 또는 주사기. 처음 시작은 2주 간격으로 75 mg 또는 4주 간격으로 300 mg 피하주사. 조절이 잘 되지 않으면 2주 간격으로 150 mg까지 증량가능
     - Evolocumab: 140 mg/mL 일회용 주사기나 자동주입기, 또는 420 mg/3.5 mL 용액의 일회용 on-body infuser with a prefilled cartridge. 매 2주 간격으로 140 mg 또는 한 달마다 420 mg을 배, 허벅지 또는 상완에 주사. 일회용 infuser를 통해 420 mg을 9분 이상에 걸쳐 주입하거나, 30분 내에 140 mg을 연달아 세 차례 주입
     - 경도 및 중등도 간질환 및 신질환 환자에서 용량조절은 필요하지 않으며, 중증의 간질환 또는 신질환 환자에서의 자료는 없음

    (5) 지질강하 관련 효과

     - PCSK9 억제제 사용 시 확인된 지질효과는 LDL 콜레스테롤 45–70% 감소, ApoB 지단백 40–50% 감소와 더불어 Lp(a)의 30–35% 감소가 확인됨. 중성지방 역시 감소하며 8–10%로 알려져 있으며 HDL 콜레스테롤이 8-10% 상승하며 ApoA1 지단백은 4–5% 상승한다고 알려져 있음

 

    (6) 임상연구 결과

     - 초기 단기간 연구(52–84주)에서는 심혈관질환 발생의 의미 있는 감소가 보고 되었으나 이러한 연구에서는 심혈관계 사건이 많지 않았으며 연구기간도 짧았다는 단점이 있었음

 

    (7) 부작용

     - 주사부위 이상반응이 있을 수 있으나 보통 경미하다고 알려져 있으며 이외 비인두염이 보고됨. 약물로 인한 간독성은 증가하지 않는다고 알려져 있으며 에제티미브와 비교하여 근육통이나 근육효소의 증가는 없음

 

    (8) 금기증

     - Alirocumab 또는 evolocumab에 과민반응을 보인 경우에는 절대 금기

 

   4) 피브린산 유도체(Fibric acid derivatives)

    (1) 서론

     - 브린산 유도체는 고중성지방혈증에 단독으로 투여하거나, 스타틴과 병용하여 투여

 

    (2) 역사

     - 1960년대 말 clofibrate가 이상지질혈증 치료제로 사용되기 시작. 이후 부작용을 줄이고 효과를 강화시킨 fenofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, clprofibrate 등이 개발되어 현재까지 사용 중이며, 1세대 제제인 clofibrate는 부작용으로 인해 더 이상 사용되지 않음

 

    (3) 작용기전

     - 간에서 지단백 대사를 조절하는 단백질 유전자의 전사과정을 변화시킴으로써 혈장 지단백을 조절

     - 피브린산 유도체는 LDL 콜레스테롤만 높은 경우에는 이를 감소시키나 중성지방만이 높은 경우에는 LDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있으며, 이 경우에는 다른 약제의 병용이 필요할 수 있음

 

    (4) 용법/용량

     - Bezafibrate 400–600 mg/일, 1일 1–3회, 식후
     - Fenofibrate 160–200 mg/일, 1일 1회, 식후 즉시
     - Gemfibrozil 600–1,200 mg/일, 1일 2회, 식전 30분

 

    (5) 지질강하 관련 효과

     - 중성지방을 낮추는 데 가장 효과적인 약물이며 일반적으로 25–50%가량을 감소시킬 수 있고, 중성지방의 농도가 높은 경우 더 효과적. HDL 콜레스테롤을 10–15% 정도 증가시키는데 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 경우에 더 효과적. LDL 콜레스테롤만 높은 경우에는 5–20% 감소시키나, 중성지방만이 높은 경우에는 LDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있고, 모두 높은 경우에는 변화가 거의 없음

 

    (6) 임상연구 결과

     - 피브린산 유도체 투여의 목적은 중성지방을 포함한 혈액 지질 수치를 개선하며, 궁극적으로는 심혈관계 위험도를 낮추는 것으로 볼 때, 심혈관계 위험도 감소 효과에 대해서는 아직 논란의 여지가 있음

 

    (7) 부작용

     - 가장 흔한 부작용은 소화장애이며 근육병증이 발생할 수 있으나 빈도는 높지 않음. 약제 투여 후 신기능이 감소할 수 있으며 일반적으로 약제를 중단하면 신기능이 가역적으로 회복.
     - gemfibrozil의 경우 스타틴과 같이 투여하면 근육병증의 위험이 증가하며, fenofibrate의 경우에는 스타틴과 병용 투여 시에도 근육병증의 위험이 높지 않아 병용 투여 시 선호.
     - 알부민과 결합하므로 warfarin의 농도를 증가시켜 출혈성 경향이 증가할 수 있으므로 주의가 필요하며, 혈당강하제의 효과를 증가시킬 수 있음

 

    (8) 금기증

     - 심한 간질환 및 담낭질환, 피브린산 유도체에 대한 과민반응이 있는 경우에는 절대 금기이며, 신장 기능이 저하되어 있는 경우에 주의가 필요

 

   5) 오메가-3 지방산(omega-3 fatty acids)

    (1) 서론

     - 오메가-3 지방산은 n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA)를 통상적으로 부르는 이름으로, 종류로는 식물 유래의 alpha-linolenic acid (ALA)와 바다 생선 유래의 EPA 및 DHA가 있음. 이 중 중성지방을 낮추기 위한 약물로 사용되는 것은 EPA와 DHA임. 오메가-3 지방산은 고중성지방혈증에 단독으로 투여하거나, 복합형 이상지혈증에 스타틴과 병용 투여 가능

 

    (2) 역사

     - 1980년대 초, 그린란드에 사는 사람들이 뚱뚱한 사람이 많지만 오히려 심혈관질환은 적다는 보고가 있었는데, 그 이유는 이들이 생선기름을 많이 섭취하기 때문이라는 결과가 나왔음. 이후 여러 대규모 연구에서 생선 섭취가 심혈관질환의 예방에 도움이 된다는 사실이 밝혀졌고, 생선기름 속의 주효한 성분이 바로 오메가-3 지방산임

 

    (3) 작용기전

     - 오메가-3 지방산은 지방산 분해를 촉진하고, 간에서 VLDL, 중성지방 합성을 줄이고 장으로의 분비를 촉진하여 혈중 중성지방을 낮춤. 또한 VLDL이 LDL 콜레스테롤로 전환되는 것을 증가시키므로, 매우 심한 고중성지방혈증 환자에서는 오메가-3 지방산으로 치료하여 LDL 콜레스테롤이 다소 증가할 수 있음

 

    (4) 용법/용량

     - 지질강하 효과를 보인 용량은 1일 2–4 g. 이를 한 번에 혹은 두 번에 나누어 복용

 

    (5) 지질강하 관련 효과

     - 흔히 사용되는 1 g 캡슐당 EPA 47%, DHA 38% 함량의 제제는, 중성지방 500 mg/dL 이상의 환자에서 4g을 4개월 투여할 경우 45%의 중성지방 강하와 13%의 HDL 콜레스테롤 상승효과가 있었음

 

    (6) 임상연구 결과

     - 다양한 용량의 EPA와 DHA로 이루어진 오메가-3 지방산 혹은 정제 EPA를 단독으로 사용하여 심혈관계 사건이나 심혈관 사망의 발생을 추적관찰한 무작위배정 연구들이 다수 보고되어 왔으나 그 결과에 있어서는 아직 논란의 여지가 있는 실정

 

    (7) 부작용

     - 치료 용량으로는 치명적인 부작용은 거의 발생하지 않음. 출혈성 뇌졸중, 혈당 상승, 면역 억제 효과 증가의 보고가 있음. 소화기 계통의 구역, 구토, 트림, 생선 냄새가 나는 트림이나 생선 맛을 느낀다는 보고가 있고, 간수치 상승, 두통이나 가려움증, 관절통이 보고. 사용된 약물 용량이 하루 3g을 넘을 때 부작용이 더 빈번하게 발생

 

    (8) 금기증

     - 이 약물에 대한 과민 반응 외에는 특별한 금기는 없음.
     - 임신에 대해서는 미국 FDA 분류상 class C로서, 약물사용의 이득이 클 때 경우에만 사용해야 함. 어류에서 추출하여 정제하는 과정이 불완전한 오메가-3 지방산이나 과량 섭취는 중금속 위험이 있기에 임신부 복용은 권장되지 않음

 

   6) 니코틴산(nicotinic acid, niacin)

    (1) 서론

     - 비타민 B의 일종인 니코틴산은 나이아신으로도 불림. LDL 콜레스테롤과 중성지방을 감소시키며 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 효과가 가장 강하며, Lp(a)도 감소시킴. 저 HDL 콜레스테롤혈증에 및 고중성지방혈증에 투여할 수 있고, 혼합형 이상지질혈증에도 효과적인 약물임. 하지만 스타틴과 병용투여한 연구들에서 임상적인 예후 개선 효과가 없었고 부작용이 증가하였으며 국내에는 사용할 수 있는 제품이 없음

 

    (2) 역사

     - 20세기 토끼에서 니코틴산이 혈중 콜레스테롤을 저하시킬 뿐만 아니라 콜레스테롤을 먹인 토끼에서 니코틴산 투여가 지질 축적과 죽상경화증을 억제시킴을 보고. 이후 니코틴산은 가장 효과적으로 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 약제로 이용되어 왔음. 니코틴산은 모든 지질 지표를 교정하므로 모든 이상지질혈증에 사용할 수 있으나, 안면홍조 등의 부작용 때문에 순응도가 낮아 사용에 제한점이 있음. 부작용을 줄이고자 개발되었던 지속형 니코틴산(sustained-release nicotinic acid)은 간 독성 때문에 이용되지 않게 되었으며, 반면 서방형 니코틴산(extended-release nicotinic acid)은 안면홍조의 빈도와 강도를 감소시킨다고 보고됨

 

    (3) 작용기전

     - 지방조직에서 지방 분해를 억제하여 혈청 지방산 농도를 감소시켜 간에서 VLDL의 생산을 억제함으로써 혈청 중성지방 농도를 낮추고, VLDL에서 변환되는 LDL 콜레스테롤 농도도 감소시킴. 콜레스테롤이 HDL에서 VLDL로 이동하는 것을 억제하며, 혈청 ApoA1과 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시킴. HDL 콜레스테롤 분해를 억제. Lp(a)의 합성도 감소시킴

 

    (4) 용법/용량

     - 일반형 니코틴산(regular release nicotinic acid): 1.5–3g을 1일 3회에 나누어 식사와 함께 혹은 식후에 복용,
     - 낮은 용량부터 시작하여 점진적으로 증량하는 것이 필요
     - 지속형 니코틴산: 간 독성으로 인하여 사용되지 않음
     - 서방형 니코틴산: 1–2g을 1일 1회 취침 전에 복용, 낮은 용량부터 시작하여 점진적으로 증량하는 것이 필요

 

    (5) 지질강하 관련 효과

     - 약제의 종류와 용량에 따라 효과에 차이가 있음. HDL 콜레스테롤을 증가시키는 효과가 다른 약제에 비해 가장 뛰어나며(15–35%) 중성지방을 20–50% 감소시킴. LDL 콜레스테롤도 5–25% 감소시켜서, 모든 지질 농도를 개선시킴. 고용량을 사용했을 때 Lp(a)의 농도를 약 30%까지 감소시킴. 

 

    (6) 임상연구 결과

     - 스타틴 치료에 니코틴산을 병용 투여하는 것이 스타틴 단독 치료에 비해 주요 심혈관 사건 발생을 감소시키지 못했으며, 오히려 당뇨병 발생, 근육병증, 간 효소 수치 상승 등 심각한 부작용 발생을 증가시켰음. 니코틴산의 지질 조절 효과에도 불구하고 스타틴에 니코틴산을 병용할 때 치료 시 심혈관질환예방 효과가 증명되지 않아 스타틴과의 병용요법은 권고되지 않음

 

    (7) 부작용

     - 안면홍조가 가장 흔한 부작용이며 첫 복용 시부터 발생할 수 있음(복용하고 15–60분 후 발생 15–30분간 지속). 식사와 함께 복용하고 니코틴산 복용 전 아스피린을 복용하거나 약의 용량을 최소에서부터 점진적으로 증가시킴으로써 안면홍조 증상을 최소화할 수 있음. 알코올성 음료는 안면홍조를 악화시킬 수 있음. 간 독성이 가장 심한 부작용이기 때문에 간기능 모니터링이 필수적. 내당능장애 또는 당뇨병이 있는 환자에서 사용 시 혈당을 증가시킬 수 있으므로 주의. 드문 부작용으로 가역적인 시야장애가 발생되는 낭포황반부종이 있으며 근육병증은 니코틴산 단독 또는 스타틴과 병용 시 드물게 발생 가능

 

    (8) 금기증

     - 만성 간질환, 심한 통풍이 있는 경우는 절대 금기이며, 당뇨병, 고요산혈증 및 소화성 궤양질환은 상대적 금기

 

    (9) 요약

     - 니코틴산은 현재까지 스타틴과 병용투여한 연구들에서 임상적인 예후 개선 효과가 없었고 부작용이 증가하였음. 또한 한국에서는 사용할 수 있는 제품이 없는 상태로 스타틴과의 병용요법과 HDL 콜레스테롤을 증가시키기 위하여 사용은 더 이상 권고되지 않음

 

 4.3. 병용요법

 - 스타틴의 충실한 복용과 생활습관의 충분한 교정 후에도 LDL 콜레스테롤이 높거나 복합형 이상지질혈증이 있다면 스타틴에 적절한 약물을 병용할 것을 고려할 수 있음

 

  1) 스타틴과 에제티미브의 병용요법

   - 스타틴과 에제테미브의 병용은 LDL 콜레스테롤을 스타틴 단독에 비해서 10-20% 정도 추가로 낮춘다고 알려져 있음

   - 최대 가용 용량의 스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 에제티미브를 병용

 

  2) 스타틴과 PCSK9 억제제 병용요법

   - Evolocumab과 alirocumab 두 가지 PCK9 억제제는 스타틴과 에제티미브 등과의 병용 여부와 상관없이 LDL 콜레스테롤을 50–75% 감소시킴

   - 초고위험군에서 최대 가용 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용하여도 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하지 않으면 PCSK9 억제제를 병용하여 사용할 수 있음

 

  3) 스타틴과 피브린산의 병용요법

   - 죽상경화성 심혈관질환이나 당뇨병 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관질환의 예방을 위하여 피브린산 유도체를 추가 투약할 수 있음

   - 일부 피브린산 유도체와 스타틴을 병용 시에 근육 관련 증상 및 질환의 증가가 있을 수 있음.

   - Fenofibrate는 중성지방 농도가 500 mg/dL 이상이면 급성췌장염 예방을 위해 병용 투여

   - 환자에게 근육통, 근무력감, 검은색의 소변 등의 증상이 나타날 경우 투약을 중단하고 의사와 상담할 것을 권고.

   - Gemfibrozil은 스타틴과의 병용 시에 근육 증상과 횡문근융해증의 위험도가 증가하므로 병용을 고려하지 않음

  4) 스타틴과 오메가-3 지방산의 병용요법

   - 이 두 약제의 병용은 주로 LDL 콜레스테롤과 중성지방을 동시에 감소시키고자 할 때 사용될 수 있음

   - 죽상경화성 심혈관질환이나 당뇨병 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관질환의 예방을 위하여 IPE (하루 4 g)를 추가 투약할 수 있음(국내에서는 아직까지 IPE는 판매가 되고 있지 않은 상태)

  5) 스타틴과 담즙산 결합수지의 병용요법

   - 담즙산 결합수지를 스타틴과 병용하면 추가적으로 16.2% LDL 콜레스테롤의 감소 효과를 기대할 수 있음(메타분석 연구)

   - 스타틴을 투약해도 LDL 콜레스테롤 목표 수치에 도달하지 못하면 담즙산 결합수지를 병용할 수 있음

  6) 스타틴과 니코틴산의 병용요법

   - 스타틴을 복용 중인 환자에서 니코틴산과 홍조억제제인 라로피프란트 복합제를 추가함에도 불구하고 주요 심혈관 사건을 감소시키지 못했으며, 근육병증, 간기능 이상, 당뇨병 발생 위험 증가 등의 부작용이 증가하였음(연구)

   - 니코틴산을 병용 투여하여 잔여위험도에 대한 효과를 보았는데, 예후 개선 효과가 없다고 판단되었음(연구)

   - 스타틴과 니코틴산의 병용투여는 일반적으로 권고되지 않음

 

 

출처-한국지질동맥경화학회, 2022 이상지질혈증 진료지침 제5판