결핵

*항결핵제 약어
H : INH, isoniazid
R : RIF, rifampin, rifampicin
E : EMB, ethambutol
Z : PZA, pyrazinamide
S : streptomycin
Km : kanamycin
Am : amikacin
Cs : cycloserine
Pto : prothionamide
PAS : p-aminosalicylic acid
Lfx : levofloxacin
Mfx : moxifloxacin
RFB : rifabutin
RPT : rifapentine
Cm : capreomycin
Lzd : linezolid
Dlm : delamanid
Bdq : bedaquiline
Cfz : clofazimine
Ipm : imipenem
Mpm : meropenem

*기타 약어
XDR-TB : 광범위약제내성결핵(extensively drug-resistant tuberculosis)
MDR-TB : 다제내성결핵(multidrug-resistant tuberculosis)
IRIS : 면역재구성염증증후군(immune reconstitution inflammatory syndrome)
NTM : 비결핵 항산균(nontuberculous mycobacterium)
HIV : 사람면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus)
IGRA : 인터페론감마 분비검사(interferon-gamma releasing assay)
LTBI : 잠복결핵감염(latent tuberculosis infection)
WGS : 전장유전체분석(whole genome sequencing)
NGS : 차세대염기서열분석(next generation sequencing)
TST : 투베르쿨린 검사(tuberculin skin test)
ART : 항레트로바이러스 치료(antiretroviral therapy)

*결핵균 : Mycobacterium tuberculosis) - 호기성 간균.

1. 결핵의 진단

1. 결핵의 증상
  - 뚜렷한 원인 없이 2~3주 이상 기침 등의 호흡기 증상이 있으면 결핵을 의심하고 이에 대한 검사를 시행해야 함
  - 임상소견상 결핵이 의심되면 결핵의 과거력, 결핵 환자와의 접촉 여부에 대해서 물어보아야 함
2. 흉부X선 검사
  - 흉부X선 검사는 결핵의 유용한 진단방법이지만, 단독으로 결핵을 진단하지 않음
  - 흉부X선 소견상 결핵이 의심되는 병변이 있으면 가능한 한 과거에 시행한 흉부X선 사진과 비교해보아야 함
  - 흉부X선 검사에서 결핵이 의심되면 객담 결핵균 검사를 실시하여 결핵을 확진하도록 노력
3. 검사실 진단
  1) 항산균 도말검사
   - 폐결핵이 의심되는 환자는 객담을 최소한 2회, 가능한 3회 채취하여 항산균 도말 및 배양검사를 시행
   - 항산균 도말검사는 가능한 빨리 시행하고, 도말 양성 결과는 24시간 이내 통보
  2) 결핵균 분자진단검사
   - 결핵이 의심될 때 도말 및 배양검사와 함께 결핵균 핵산증폭검사를 시행
   - 다제내성결핵이 의심되는 경우 Xpert MTB/RIF 검사를 시행
   - 신속하게 내성여부를 확인해야 하는 경우 Xpert MTB/RIF 검사를 시행
   - 신속한 결핵 진단이 필요한 경우는 Xpert MTB/RIF 검사를 시행
   - Xpert :  자동화된 real-time PCR 검사시스템으로 DNA 추출, 유전자 증폭, 판정이 통합됨. 검체 채취 후 약 2시간 내 결과 확인가능
  3) 항산균 배양검사
   - 결핵균검사를 위해 의뢰된 검체는 항산균 도말 및 배양검사를 동시에 시행
   - 검체는 고체배지와 액체배지에 각각 접종
   - 항산균 증식이 확인되면 신속하게 결핵균과 비결핵 항산균 감별검사를 시행하여 결과를 통보
  4) 약제감수성검사
   - 모든 결핵환자의 첫 배양균주에 대해 이소니아지드와 리팜핀에 대한 신속감수성검사와 이소니아지드와 리팜핀을 포함하여 통상감수성검사를 함께 시행
   - 항산균 도말이 양성인 경우 검체를 이용하여 이소니아지드와 리팜핀에 대한 신속감수성 검사를 시행
   - 이소니아지드 또는 리팜핀에 내성이 검출된 경우 퀴놀론을 포함한 이차 항결핵제에 대한 신속감수성 검사와 통상감수성검사를 함께 시행
   - 감수성 결핵 환자에서 3개월 이상 치료 후에도 배양 양성인 경우 이소니아지드와 리팜핀에 대한 신속감수성검사와 이소니아지드와 리팜핀을 포함하여 통상감수성검사를 다시 실시
4. 조직학적 진단
  - 결핵진단을 위하여 조직검사를 시행할 경우 조직검체에 대해 항산균 배양검사와 결핵균 핵산증폭검사를 시행
5. 기타 검사
  1) 흉부 전산화 단층촬영
   - 도말음성 폐결핵의 경우 흉부X선 검사로 활동성 여부를 판단하기 어려울 때 흉부 전산화 단층촬영을 고려
   - 결핵과 다른 원인질환의 감별이 어려울 경우 흉부 전산화 단층촬영을 고려
  2) 면역학적 진단(결핵균 감염 검사)
   - 결핵감염검사인 투베르쿨린 검사와 인터페론감마 분비검사는 활동성 결핵과 잠복결핵감염을 구별할 수 없으므로 활동성 결핵의 진단을 위해 사용하는 것은 권고하지 않음
   - 폐 외 결핵과 같이 임상적으로 결핵이 의심되지만 결핵균 검사가 음성이고 진단이 어려운 경우 결핵균 감염 검사가 활동성 결핵의 진단을 위해 보조적으로 사용될 수 있음  
   2-1) 투베르쿨린 검사(TST) : 결핵균의 배양액으로부터 정제한 Purified Protein Derivatives(PPD)를 피내에 주사하여 이전에 결핵균에 감작된 T림프구에 의한 지연과민반응이 발생하는지 확인하여 결핵균 감염 여부를 진단하는 검사법. 결과판독을 위해 48~72시간 후 재방문
   2-2) 인터페론감마 분비검사(IGRA) : 과거 결핵균에 감작된 T 림프구에 결핵균 항원을 자극하여 분비되는 인터페론 감마를 측정하여 결핵균 감염 유무를 진단. 한 번의 방문으로 진단 가능
6. 폐결핵의 진단 과정
  1) 도말 양성이면서 결핵균 핵산증폭검사 양성인 경우
    - 폐결핵으로 진단하고 결핵 치료와 경과를 관찰
    - 도말 양성 객담을 이용하여 이소니아지드와 리팜핀에 대한 신속감수성 검사를 시행하거나, 다제내성결핵이 의심되는 경우 Xpert검사 시행
    - 추후 배양검사결과를 확인하여 결핵균이 확인되면 신속감수성검사와 통상감수성검사를 시행
  2) 도말 양성이면서 결핵균 핵산증폭검사 음성인 경우
    - 폐결핵이 아닌 비결핵 항산균 폐질환으로 잠정 진단하고 추후 비결핵 항산균 배양을 확인하고 균동정 검사를 시행
  3) 도말 음성이면서 결핵균 핵산증폭검사 양성인 경우
    - 폐결핵으로 진단하고 결핵 치료 후 경과 관찰
    - 추후 배양검사결과를 확인하여 결핵균이 확인되면 신속감수성검사와 통상감수성검사를 시행
  4) 도말 음성이면서 결핵균 핵산증폭검사 음성인 경우
    - 환자의 임상증상 또는 방사선학적 소견에서 폐결핵이 의심되지만, 객담 도말검사와 결핵균 핵산증폭검사가 음성이면서, 항결핵 효과가 없는 광범위 항생제 치료에 반응이 없고, 진료의가 전기간의 결핵 치료를 시행하기로 결정한 경우를 도말 음성 폐결핵이라 정의
    - 항결핵효과가 없는 광범위 항생제 치료에 반응이 있을 때에는 결핵치료를 하지 않고 배양 결과를 기다림
    - 흉부 CT, 유도객담 검사, 기관지내시경 검사, 조직검사 등을 시행할 수 있으며 이러한 검사에서 활동성 결핵을 시사하는 소견이 있을 때 도말 음성 폐결핵으로 진단

2. 결핵의 치료

* 결핵 초치료의 경우 항결핵제들을 적절히 병합하여 정해진 기간 동안 꾸준히 복용하면 대부분 완치가 가능함. 그러나 초치료에 실패하여 내성이 증가하여 다제내성결핵이 되면 치료가 매우 어려워지고 치료 성공률도 낮음. 초치료에서 결핵을 완치하도록 최선.

1. 항결핵제
  - 일반적으로 일차 항결핵제와 이차 항결핵제로 구분.
  - 일차 항결핵제 : 항결핵 효과가 좋고 부작용이 적어서 초치료 결핵에 사용되는 약제. 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드
  - 이차 항결핵제 : 항결핵 효과가 상대적으로 낮고 부작용이 많아 일차 항결핵제를 내성이나 부작용으로 사용할 수 없을 경우에만 사용되는 약제. 아미노그리코시드, 카프레오마이신 등
   - 국내 지침에서는 항결핵제를 효과, 안전성, 임상 경험, 약제 계열 등을 근거로 제1군부터 5군까지의 5개 군으로 분류함
  1) 항결핵제의 용량과 투약 방법
   - 비만증 환자에서는 과용량의 위험이 있으므로 이상체중(ideal body weight)을 고려하여 용량 설정
   - 일차 항결핵제는 최대 효과를 위해서 나누어서 복용하는 것보다는 하루치 용량을 한 번에 복용하는 것이 좋음. 리팜핀은 고지방식이에 의해 흡수가 억제될 수 있으므로 식사 30분 전 혹은 식사 2시간 후와 같은 공복에 복용하는 것이 좋지만 위장 장애가 있을 경우 식후 또는 취침 전에 복용
  2) 이소니아지드(isonicotinic acid hydrazide, INH, H)
   - 활발히 증식하는 결핵균에 가장 강력한 살균작용 - 치료 초기에 핵심적인 약제
   - 하루 한번 300 mg 권고. 공복 시
   - 피리독신(Vit B6) 부족을 초래하여 말초신경병증을 일으켜 손발이 저린 느낌이 발생할 수 있음 - 말초신경병증의 위험성이 큰 환자에서는 예방을 위하여 피리독신(10~50mg/day)을 같이 처방(임신, 영양실조, 알코올 중독, 노인, 간질의 기왕력, 만성 신부전, 당뇨병 등)
   - 간독성이 중요한 부작용
  3) 리파마이신(rifamycin)
   - 리파마이신에는 리팜핀(rifampin, RIF), 리파부틴(rifabutin, RFB) 및 리파펜틴(rifapentin, RPT)이 있음
   - 리팜핀(10mg/kg. 최대 600mg. 하루 한번 공복 시. 50kg 미만은 450mg, 50kg 이상은 600mg)
   - 리파부틴(5mg/kg. 최대 300mg. 하루 한번 공복 시 혹은 식후 300mg)
   - 가장 흔히 사용되는 것은 리팜핀으로 강력한 살균효과를 보임. 이소니아지드와 함께 결핵치료의 가장 핵심적인 약제
   - 약을 복용하고 소변을 보면 오렌지색으로 변색되므로 미리 이야기해줘야 함
   - Cytochrome P-450 효소의 강력한 유도제로 작용: 같이 복용하는 약제의 대사를 증가시켜 혈중 농도를 떨어뜨림(중단해도 7~14일 지속됨)
   - 같이 복용 시 용량을 증가시켜야 하는 약제: quinidine, phenytoin, warfarin, 경구 피임약, 스테로이드, 인슐린, 경구용 혈당강하제 등 주의
   - 리파부틴 : 리팜핀에 비해 약제 상호작용이 적은 장점이 있어 항레트로바이러스 치료 중인 HIV 감염인에서 치료 시 리팜핀보다 우선적으로 사용
   - 약제 간 교차내성이 흔함
  4) 에탐부톨(ethambutol, EMB, E)
   - 하루 한번, 공복 시 또는 식후 15~20mg/kg(최대 1,600mg)
   - 시신경병증이 가장 심각한 부작용(증상-시력저하, 적록 색맹 등). 대부분 투약 2개월 이후에 발생
   - 시신경 부작용은 용량과 투여한 기간과 직접적인 관련 있음. 15mg/kg/day 이하의 용량을 투여하는 경우에는 시신경병증이 거의 발생하지 않으나, 고용량의 에탐부톨(25mg/kg/day), 신장기능저하 환자에서 위험성이 증가. 시력장애 발생 시 에탐부톨 복용 즉시 중단하고 의료진과 상담
  5) 피라진아미드(pyrazinamide, PZA, Z)
   - 하루 한번, 공복 시 또는 식후. 20~30mg/kg(최대 2,000mg)(50kg 미만은 1,000mg, 50~70kg은 1,500mg, 70kg 이상은 2,000mg)
   - 초기 염증성 병변, 건락성 괴사 부위 같은 산성 환경에 있는 결핵균에 가장 강력한 살균작용을 보임 - 초치료 표준요법에서는 처음 2개월 복용권고
   - 간독성, 관절통이 주요 부작용(관절통-NSAID로 대증치료하나 심하면 용량을 줄이거나 다른 약제로 교체). 신장에서 요산 배출방해하여 고요산혈증 초래.
  6) 주사제(injectable drugs)
   - Aminoglycoside(kanamycin, amikacin, streptomycin) : 결핵균의 단백합성을 저해하여 살균작용
   - Capreomycin : 아미노글리코시드계와 유사한 작용기전. 부작용도 유사
   - 4가지 항생제의 결핵균에 대한 MIC가 비슷하여 용량도 비슷
   - 가장 중요한 부작용 : 이독성, 신독성, 과민반응
  7) 퀴놀론(fluoroquinolones)
   - 결핵균의 DNA 복제를 억제하여 항결핵 효과
   - 퀴놀론계 약제들은 다른 이차 항결핵제들에 비해 항결핵 효과가 좋고 부작용이 적으므로 내성결핵 치료 처방에서 우선적 선택
   - 장기간 사용 시 뼈, 연골에 부작용
   - 유제품, 제산제에 의해 흡수가 저하되므로 2시간 이상 간격을 두고 복용
    - Moxifloxacin은 신기능 저하 환자에서도 용량 조절 없이 사용 가능. 간기능 저하 환자의 경우 levofloxacin이 더 안전
   - QT 간격 연장 부작용이 있을 수 있으므로 QT 간격 연장을 초래할 수 있는 약물과 함께 사용 시 주의 필요
  8) 치오아미드(thioamide)
   - 결핵균의 mycolic acid 합성을 방해하여 항결핵 효과
   - Ethionamide와 prothionamide가 있음. 프로치온아미드가 부작용이 더 적어서 주로 사용됨
   - 부작용으로 위장장애가 주로 나타남 - 위장장애가 심하면 하루 250mg씩 사용해 보고 괜찮으면 250mg씩 하루 2회로 증량하는 방법 시도.
   - 갑상선 기능저하증이 발생할 수 있으며, PAS와 함께 복용 시 빈도 증가
  9) 시클로세린(cycloserine, Cs)
   - 결핵균의 세포벽 합성을 억제하여 항결핵 효과.
   - 중추신경계 장애가 가장 흔한 부작용
   - 피리독신 길항제로 작용하므로 신경계부작용을 예방하거 나치료하기 위해 피리독신을 같이 복용하여야 함
  10) 파스(p-aminosalicylic acid, PAS)
   - 복용 용량이 많고 식욕감퇴, 오심, 구토와 위장관 부작용이 흔함
   - 과거에 사용되었던 정제보다 과립형이 위장장애를 줄여주어 복용하기가 훨씬 편하여 현재는 과립형으로 투약. 일반적으로 하루 10g을 3회에 나누어 음식과 함께 혹은 식후에 복용
  11) 리네졸리드(linezolid, Lzd)
   - oxazolidinone계 항생제로 다제내성결핵 치료에 강력한 효과.
   - 하루 600mg 권고. 부작용이 발생하면 하루 300mg 혹은 격일 600mg 투여
   - 가장 중요한 부작용은 골수억제, 말초신경병증, 시신경병증.
   - 골수억제는 10일 이상 사용한 경우에 흔하며 투약 중단하면 대부분 회복. 말초신경병증과 시신경병증은 장기간 투여 시 발생할 수 있으며, 투약을 중단한 경우에도 회복되지 않을 수 있으므로 주의
  12) 델라마니드(delamanid, Dlm)
   - nitro-dihydro-imidazooxazole 계통의 약제로 결핵균 세포벽을 구성하는 mycolic acid의 합성을 억제하여 작용
   - 100mg를 하루 2회 6개월(24주) 동안 음식과 함께 복용
   - QT 간격 연장이 발생할 수 있어 투약하기 직전과 복용하는 동안 이에 대한 검사 및 모니터링 필요.
   - 금기 : 혈청 알부민이 2.8g/mL 미만인 경우와 cytochrome 3A  유도체(carbamazepine, rifamycin 계) 복용자
  13) 베다퀼린(bedaquiline, Bdq)
   - ATP synthase 기능 억제. 기존 약제로 치료가 어려운 다제내성결핵 환자 치료에 추가하여 사용
   - 400mg/day로 매일 2주간 사용 후 200mg/day 주 3회로 22주간 유지. 음식과 함께 복용 시 흡수가 좋음
   - 부작용으로 QT 간격 연장 등 부정맥, 간기능 장애 발생 가능.
  14) 클로파지민(clofazimine, Cfz)
   - 한센병 치료제, 항결핵 효과도 있음. 100mg/day
   - 위장장애, 심한 피부변색 부작용
  15) 아목시실린과 카바페넴(amoxicillin-clavulanic acid, carbapenem)
   - 최근 연구에서는 카바페넴과 clavulanate가 동시 사용되었을 때 다제내성결핵과 광범위약제 내성결핵에서 효과가 있음을 보임
   - 현재 amoxicillin 함유한 형태로만 사용가능하므로 amoxicillin/clavulante + 카바페넴 병용으로 가능

2. 결핵 치료의 원칙
  - 결핵 치료실패의 가장 중요한 원인은 결핵균인 항결핵제에 대해 약제 내성을 획득하는 것. 한 가지 약제만으로 치료할 경우 내성균이 증식하여 실패하게 됨.
  - 산소 분압이 높은 세포 밖에서 신속하게 증식하는 결핵균에는 살균능력이 높은 이소니아지드가 효과적. 결핵균이 천천히 증식하는 산소 분압이 낮은 세포 내에서는 피라진아미드가, 섬유화 병변에서는 리팜핀이 가장 효과적.
  - 서로 다른 기전으로 작용하는 항결핵제들을 병합하면, 초기에 신속하게 결핵균을 제거하고, 내성 발생을 예방하며, 재발의 위험을 감소시킴.
  - 결핵균은 다른 세균들에 비하여 증식 속도가 매우 느리며, 일부는 간헐적으로 증식하기도 하므로 모두 살균하기 위해서는 6개월 이상 장기간의 치료가 필요.
  - 원칙 : 내성 발현을 예방하기 위해 적어도 3가지 이상의 여러 항결핵제들의 병합요법 필요. 일차 항결핵제의 경우 최고 혈중 농도가 중요하므로 1일 1회 복용. 환자는 처방된 항결핵제들을 규칙적으로 6개월 이상 장기간 복용하여야 함.

3. 결핵 초치료
  - 결핵 초치료의 표준처방: 2 HREZ/4HR(E). 약제감수성검사 결과 이소니아지드 및 리팜핀에 감수성 결핵으로 확인된 경우에는 치료 2개월 후부터 에탐부톨의 중단 고려.
  - 결핵 초치료 환자에서 치료 시작 시 흉부X선에서 공동이 있고, 치료 2개월 후 시행한 객담 배양이 양성인 경우에는 유지 치료 기간의 연장 고려
  1) 초치료 처방
   1-1) 결핵 초치료 대상자
    - 세균학적 or 임상적으로 결핵으로 진단된 환자에게서 결핵치료 시작. 이전에 결핵치료받은 적 없거나 1개월 미만 결핵치료받은 환자를 초치료 환자로 분류
   1-2) 결핵 초치료 처방
    - 2개월의 초기 집중치료기와 4개월의 후기 유지치료기로 구분(2 HREZ/4HR(E))
    - 2개월의 초기 집중치료기 : 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드 / 이어지는 4개월의 유지치료기에는 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨
    - 초치료 시 피라진아미드를 사용하지 못하는 경우 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨을 9개월 동안 지속적으로 사용
    - 투약 순응도가 떨어지는 환자에게 있어 고정용량 복합제를 고려
   1-3) 초치료 기간의 연장
    - 일반적인 폐결핵의 초치료 기간은 6개월(2 HREZ/4HR(E))이며, 대부분의 경우 완치가 됨. 치료 기간의 연장을 요하는 명확한 기준은 없음
  2) 치료 중 경과 관찰
   2-1) 치료 전 검사
    - 결핵 치료 전 병력 청취를 통해 항결핵제에 의한 부작용 발생 위험을 평가하고 시력  검사 등의 기저 검사 시행
    - 치료 전에 일반혈액검사, 간기능검사, 신장기능검사 등을 확인하고 가임 여성의 경우 임신 여부를 확인
   2-2) 추구 검사
    - 객담 검사 및 약제감수성검사: 결핵균 양성 폐결핵 환자의 경우, 치료 시작 후 도말과 배양검사가 2회 연속 음성이 나올 때까지 매달 객담 도말 및 배양검사를 시행하고, 치료 종결 시점에 마지막 객담검사를 시행
    - 흉부X선 검사 : 검사 단독으로 치료 반응을 평가하지 않음
    - 역설적 반응 : 결핵치료를 하는 도중에 치료 실패가 아니면서 면역반응이 증가되어 일시적으로 임상증상 및 방사선 소견이 악화될 수 있음
    - 검사실 검사 : 비정상 소견이 관찰되면 치료 초기에는 자주 반복적으로 검사하고 검사 소견이 안정되면 간격을 늘려서 확인
   2-3) 치료 중단 시 대처방법
    - 항결핵제의 부작용이 발생하거나, 환자가 자의로 복용을 중단하는 등 여러 가지 이유로 치료가 중단되는 경우, 빨리 치료가 중단된 원인을 찾아서 해결해 주고 치료를 다시 시작해야 함.
    - 초기 집중치료기 때 중단 : 중단기간이 14일 미만이면 계속 유지, 이상이면 처음부터 치료를 다시 시작
    - 유지기 때 치료 중단 : 총 유지기 용량의 80% 미만을 복용한 후에 중단하였고 중단 기간이 2개월 미만이면 유지기 연장해서 남은 용량 모두 복용. 중단 기간이 2개월 이상이면 처음부터 다시 치료 시작. 총 유지기 용량의 80% 이상을 복용하였다면 치료 시작 시 도말 음성이었으면 치료 종결하고 도말 양성이었으면 유지기의 남은 용량 모두 복용하고 종결.
    - 치료 중단 후 다시 시작 시 내성 발생으로 치료에 실패할 위험성 증가하므로 반드시 객담배양검사와 약제감수성검사 시행.
   2-4) 치료 판정 및 보고
    - 치료 성공 혹은 실패의 가장 중요한 지표는 균음전 여부. 치료 완치와 완료는 치료 성공으로 판정
    - 치료 실패: 치료 개시 후 4개월 후 또는 그 이후에 시행한 배양이 지속적으로 양성인 경우
    - 치료 완치: 마지막 달에 시행한 객담 배양이 음성이고, 그전에 적어도 1회 이상 균배양이 음성인 경우
    - 치료 완료: 치료 실패의 기준에 맞지 않고 치료 종결 시 마지막 달의 도말 및 배양이 음성인 결과가 없으면서 그전에 적어도 1회 이상 도말 및 배양 음성인 경우

4. 결핵 치료 중 부작용의 발생 시 대처방법
  - 증상의 유무와 관계없이 혈청 ALT 수치가 정상 상한치의 5배 이상 증가했거나 간염의 증상이 동반되면서 정상 상한치의 3배 이상 증가한 경우에는 즉시 간독성이 의심되는 항결핵제들을 중단해야 함
  - 혈소판이 감소된 경우에는 리팜핀의 과민반응이 가장 가능성 있는 원인이므로 리팜핀을 중단하고 주기적으로 혈소판 수치를 검사해야 하며 정상으로 회복되더라도 리팜핀을 재투여하지 말아야 함
  - 피라진아미드에 의한 관절통은 투약을 계속하면서 비스테로이드 소염제를 투여할 수 있으나 통풍이 발생하면 피라진아미드를 중단해야 함
  1) 위장장애
   - 가장 흔히 나타나는 부작용. 증상이 심하지 않고 항결핵제를 복용할 때만 증상이 있으면 복용방법을 바꾸어 주거나 1주 정도 경과 관찰(식후 30분 후 복용, 취침 전 복용, 약제를 아침저녁으로 나누어 복용하는 방법(같은 성분의 약은 동시복용) 등). 리팜핀은 고지방 식이에 의해 흡수가 억제될 수 있으므로 식사 30분 전이나 식사 2시간 후 같은 공복 시 복용하는 것이 좋지만 공복 시 위장장애가 있을 경우 식후 또는 취침 전에 복용 가능
   - 오심, 구토, 식욕저하 등의 증상이 심하거나 지속될 경우 간기능 검사 시행
  2) 간독성
   - 복용 중인 항결핵제들을 중단하거나 다른 약제로 변경하여야 하는 가장 흔한 부작용. 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드가 간독성 유발 가능
   - 검사하는 혈청 간효소 수치 : ALT(alanine aminotransferase)가 근육, 심장, 신장 등의 질환이 있을 때에도 상승할 수 있는 AST(aspartate aminotransferase) 보다 정확함.
   - 전신 쇠약감, 구역, 구토, 우측 상복부 불쾌감, 가려움증, 황달 소견
   - 투여 중단 후 ALT 수치가 정상 상한치의 2배 이하로 감소하면 한 가지 약제씩 재투여. 기존 간질환 동반환자의 경우에는 ALT수치가 정상으로 된 후에 재투여
   - 재투여 순서 : 리팜핀 -> 이소니아지드 -> 피라진아미드 ( 간독성 심한 경우 피라진아미드 재투여 시도하지 않고 나머지 3 제로 9개월 치료)
  3) 피부 부작용
   - 피부 발진이 국소 부위에 발생하고 가려움증 동반된다면 항히스타민제 사용하여 증상 완화 시도.
   - 자반이나 점상출혈을 동반한 발진이 발생하면 혈소판감소증을 시사하는 소견이므로 혈소판 수치 확인(혈소판 감소된 경우 리팜핀 중단)
   - 전신에 홍반성 발진이 있으면서 점막의 침범, 발열 증상이 동반되면(스티븐스존슨 증후군) 모든 약제를 즉시 중단
   - 중단 후 재투여 순서 : 리팜핀 -> 이소니아지드 -> 피라진아미드
  4) 관절통
   - 피라진아미드는 근육통이나 관절통의 가장 흔한 원인 약제. 투약을 계속하며 비스테로이드 소염제를 투여하면 증상 감소 가능. 통풍 발생 시 중단
   - 통풍 과거력이 있는 환자에서 피라진아미드를 사용할 경우 급성 통풍 발작을 일으킬 수 있으므로 통풍 있는 환자에서는 사용 시 주의
  5) 약제열(drug fever)
   - 수주동안 항결핵제들을 복용하는 환자에서, 특히 방사선검사 및 균검사 소견이 호전되었음에도 불구하고 반복적으로 발열이 발생하면 약제열 의심
   - 항결핵제에 의한 약제열이 의심되는 경우에는 우선적으로 중복감염 또는 결핵이 악화되었는지 확인하고 이 두 가지 가능성이 배제되면 일단 모든 약을 중단. 대부분은 약제 중단 후 24시간 이내 발열 소실. 발열 호전되면 약제 재투여하여 약제열 일으킨 원인 약을 찾아야 함.

3. 약제내성결핵의 치료

1. 이소니아지드 내성 결핵의 치료
  - 이소니아지드 내성을 진단한 시점으로부터 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드, 레보플록사신으로 6개월간 치료

2. 다제내성결핵의 치료
  - 다재내성결핵(MDR-TB): 결핵 치료의 근간이 되는 가장 중요한 두 가지 약제인 이소니아지드와 리팜핀에 동시에 내성균인 결핵균에 발생한 결핵
  - 감수성결핵에 비해 치료 기간이 길고 비용이 많이 듦에도 불구하고 여전히 치료 성공률이 낮음.
  - 베다퀼린과 리네졸리드가 핵심 약제로 순위가 높아졌고, 오랫동안 핵심약제로 분류되었던 주사제는 핵심약제에서 제외됨
  1) 치료 대상의 정의
   - 다제내성결핵으로 치료해야 하는 대상은 약제감수성검사를 통해 확진된 리팜핀내성/다제내성결핵 환자이며, 폐결핵과 폐 외 결핵을 모두 포함
   - 다제내성결핵 환자와 밀접한 접촉력을 가진 환자에서 발생한 결핵은 리팜핀 내성이 확인되기 전이라도 다제내성결핵으로 간주하고 치료
  2) 결핵 약제 분류
   * 다제내성 결핵 치료에 권고되는 항결핵제는 3군으로 분류
    - A군: 매우 효과적인 약제들로 금기가 없다면 치료 처방에 반드시 포함해야 하는 핵심 약제 - 퀴놀론계(레보플록사신 or목시플록사신), 베다퀼린, 리네졸리드
    - B군: 치료 처방을 구성할 때 A군 다음으로 선택하는 약제 - 시클로세린, 클로파지민
    - C군: A군과 B군만으로 처방이 구성되지 않을 때 다음 단계로 선택할 수 있는 약제. C1- 아미카신(or스트렙토마이신), 에탐부톨, 이미페넴(or메로페넴), PAS, 프로치온아미드, 피라진아미드, C2-델라마니드
   2-1) 델라마니드
    - 베다퀼린을 대체 시 사용
   2-2) 카나마이신
    - 아미카신을 대체 시 사용
   2-3) C1군 약제 선택 순서
    - 환자의 내성 패턴과 과거력, 개별 약제들의 효과와 부작용을 고려하여 개별화하여 선택 권고
  3) 치료의 일반 원칙
   - 신속감수성검사에서 리팜핀 내성 유전자 변이가 확인되면 통상감수성검사 결과가 나오기 전까지 다제내성결핵 권고 처방으로 치료
   - 효과적인 약제를 선정하기 위해 과거 결핵치료력과 약제감수성 검사를 동시에 고려
   - 항결핵효과가 강력한 군에 포함된 약제부터 순차적으로 선정하여 처방 구성(A군->B군->C1)
   - 적극적인 부작용 관리, 치료 과정에 대한 모니터링, 적절한 환자 관리 병행
   - 다제내성결핵 치료는 치료 경험이 많은 전문가에게 의뢰할 것을 권고
   - 핵심 약제와 동반 약제 : 핵심약제 - A군의 퀴놀론, 베다퀼린, 리네졸리드/ 동반약제 - B군과 C1군의 약제
   - 집중치료기(6개월)에는 4~5가지 약제들의 병합요법(2~3개 핵심약제+1~2개 동반약제)
   - 유지치료기에는 2가지 핵심약제가 존재한다면 동반약제를 중단할 수 있지만 부족하다고 판단되면 3~4개의 약제가 필요할 수 있음
  4) 치료 처방의 구성 원칙
   - 치료 처방을 결정할 때 퀴놀론 내성을 먼저 파악해야 하며, 퀴놀론 감수성 결핵은 권고 처방으로, 퀴놀론 내성 결핵은 개별화된 처방으로 치료 시작
   - 개별화된 치료 처방은 전문가위원회의 심의를 거쳐야 함
   4-1) 퀴놀론 감수성 다제내성결핵
    - 집중치료기 권고 처방: 최소 4가지 효과적인 항결핵제들로 구성(A군의 퀴놀론, 베다퀼린, 리네졸리드 3가지와 B군의 시클로세린, 클로파지민 중 1가지 포함)
    - 권고 처방은 A군 -> B군 -> C1군의 순서로 순차적으로 약제 선택
    - A군 3가지 약제는 금기가 없다면 집중치료기에 반드시 포함. 한 가지 이상 사용할 수 없다면 개별화된 처방 구성
    - 퀴놀론은 치료의 전 기간 사용
    - 베다퀼린은 6개월 사용 권고(델라마니드는 베다퀼린 대체하여 사용가능)
    - 리네졸리드는 부작용이 없는 한 치료의 전 기간 사용
    - 유지치료기는 퀴놀론을 포함한 최소 3가지 효과적인 항결핵제로 구성
   4-2) 퀴놀론 내성 다제내성결핵
    - 집중치료기 처방은 개별화된 처방을 구성
    - 집중치료기의 개별화된 처방은 최소 5가지 효과적인 항결핵제들로 구성하며, 이는 A군의 베다퀼린, 리네졸리드와 B군인 시클로세린, 클로파지민, C1군에서 최소 1가지를 포함
    - 개별화된 처방은 A군->B군->C1군 순서로 순차적으로 약제 선택
    - 베다퀼린과 델라마니드의 동시 혹은 연속 사용은 A군, B군, C1 군만으로 효과적인 처방 구성이 어려운 경우 사용
    - 베다퀼린은 6개월 사용을 권고하며, 전문가위원회의 승인을 거쳐 연장하여 사용 가능
    - 리네졸리드는 부작용이 없는 한 치료의 전기 간 사용
    - 유지치료기는 최소 4가지 효과적인 항결핵제로 구성
   4-3) 전문가위원회의 역할
    - 개별 동반약제 구성 제안, 치료 과정 모니터링, 신약 사용 적절성에 대한 심의 등의 역할
   4-4) 개별 약제의 선택
    * A군 약제
     - 퀴놀론계 약제 : 레보플록사신(750~1,000mg/day)이나 목시플록사신 사용. 레보플록사신은 목시플록사신에 비해 QT 간격 연장 위험이 덜하기 때문에 QT 간격 연장의 위험이 있는 다른 약제들(베다퀼린, 델라마니드, 클로파지민 등)과 병용 시에는 레보플록사신을 우선 사용. 레보플록사신은 관절통 등 근골격계 부작용이, 목시플록사신은 위장관계 부작용이 좀 더 흔하게 나타남. 레보플록사신은 신기능이 저하된 경우에 감량해야 하지만 간기능이 저하된 경우에는 비교적 안전하게 사용가능. 목시플록사신은 신기능 저하 시 용량 조절이 필요하지 않지만, 간기능 저하된 환자에게 사용 시 주의해야 함
     - 베다퀼린 : 첫 2주간은 매일 1회 400mg 투여하며 이후 22주간은 일주일에 3회, 매회 200mg 투여. 생체이용률을 높이기 위해 음식과 함께 복용. 사용 기간은 6개월 권고. QT간격 연장시킬 수 있으며, 투여 전 심전도 기저치 측정. 베다퀼린은 클로파지민과 교차 내성이 보고됨
     - 리네졸리드 : 최소 6개월 이상 투여하는 것이 치료 성공과 연관. 그러나 심각한 부작용이 흔하게 발생하여 오랜 기간 투여하는 것이 어려울 수 있음. 가장 중요한 부작용은 골수억제, 말초신경병증, 시신경병증. (신경병증 예방 위해 피리독신을 하루 100mg 병용투여). 하루 600mg 투여 권고
    * B군 약제
     - 시클로세린 : 가장 흔한 부작용은 중추신경계 장애이며 시클로세린의 용량과 관계있음. 중추 신경계 부작용을 방지하기 위해 피리독신을 함께 복용(매일 100mg 혹은 시클로세린 250mg 당 50mg)
     - 클로파지민 : 하루 100mg 1회 투여 권고. 주요 부작용은 피부색소 침착, QT간격 연장. 베다퀼린과의 교차 내성 있음.
    * C군 약제
     - 주사제 : 아미카신을 우선 사용할 것을 권고(or 카나마이신 or 스트렙토마이신). 최소 6개월 사용 권고. 주의해야 할 부작용은 이독성과 신독성.
     - 델라마니드 : 베다퀼린을 대체하여 사용 가능. 6개월 사용 권고. 초과 사용할 경우 전문가위원회의 승인 거쳐 사용. 매일 100mg 하루 2회 복용. 생체이용률을 높이기 위해 음식과 함께 복용. QT 간격 연장시킬 수 있음. 베다퀼린에 비해 약제 간 상호작용이 덜하여, 항바이러스제가 병용투여되는 HIV 감염자에서 우선 사용
     - 프로치온아미드 : 이소니아지드와 교차 내성을 가짐.
     - 피라진아미드 : 감수성이 증명된 경우에만 효과적인 약제로 간주. 살균력은 낮지만 멸균력이 뛰어나 치료기간 단축에 기여
     - 에탐부톨 : 통상감수성검사에서 감수성을 보이고 이전 사용력이 없거나 단기간 사용하였다면 처방에 포함
     - 카바페넴계 : b-lactamase inhibitor(Clavulanate)와 병용하면 우수한 조기 살균력을 보여 다제내성 결핵 치료에 도움. 결핵 치료 목적으로 사용할 경우 반드시 clavulanate가 함유된 amoxicillin/clavulanate 복합제와 함께 사용.
    * A, B, C군에 포함되지 않은 약제
     - 고용량 이소니아지드 : 저농도 내성을 보이는 결핵 균주에서 효과가 있을 가능성이 있음
     - 리파부틴 : 통상감수성검사에서 감수성일 때 처방에 포함 가능하지만 효과적인 약제에 포함시키지 않음. 리파부틴은 약제 상호 작용으로 인해 베다퀼린과 델라마니드의 효과를 감소시킬 수 있으므로 이들 약제들과 병용투여하지 않으며, 신약의 사용이 종료된 후 처방에 포함
   4-5) 치료 기간
   - 집중치료기는 6개월을 권고
   - 총 치료기간은 18~20개월을 권고하며, 배양 음전시기와 치료 반응, 치료약제의 종류를 고려하여 변경 가능
   4-6) 다제내성결핵의 수술적 치료
    - 약제에 반응하지 않는 다제내성결핵의 경우, 병변이 국소적이며 환자의 전신상태가 양호한 경우, 감수성 약제가 2~3개 남아있는 경우 병변의 수술적 제거를 권고
    - 치료 시작 2~3개월 후 수술 여부를 결정하여 시행
    - 병변이 성공적으로 제거되더라도 균 음전 후 12~17개월간의 항결핵제 투여가 필요
   4-7) 단기 다제내성결핵 치료 처방(Shorter MDR-TB treatment regimen)
    - 단기 다제내성결핵 치료 처방은 국내 표준 처방으로 권고하지 않지만, 적절한 환자 선택 조건하에서 개별 환자에게 사용 가능
    - 4개월 AM-MFX-PTO-CFZ-Z-H(high dose)-E / 5개월 MFX-PTO-CFZ-Z
   4-8) 만성 배균자의 치료
    - 다제내성결핵 환자 중에서 치료에도 불구하고 지속적으로 균양성인 환자.(다제내성결핵에 대한 치료 실패군). 보존적 치료

4. 특수한 상황에서의 결핵 치료

1. 임신 및 모유 수유 시 결핵 치료
  - 결핵 치료 전 가임 여성에 대해 임신 여부 및 임신 계획을 확인해야 함
  - 임신한 결핵환자의 초치료 시 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드의 표준치료(2 HREZ/4 HRE) 또는 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 9개월 치료(9 HRE) 권고
   - 일차 항결핵제로 치료하는 산모는 모유 수유를 중단할 필요가 없으며 산모와 수유부에게 이소니아지드를 사용할 시에는 피리독신을 같이 복용해야 함
  1) 임산부에서의 결핵 치료
   - 임산부에서의 결핵치료는 비임신 여성의 경우와 동일. WHO는 임산부에서 피라진아미드를 포함하는 표준치료를 추천하지만, 미국에서는 피라진아미드의 안전성에 대한 우려로 인해 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨 9개월 요법 추천. 본 지침에서는 2가지 모두 권고.
   - 이소니아지드를 복용하는 경우, 말초 신경염이 발생할 가능성이 증가하므로 이를 예방하기 위해 피리독신(vit B6) 하루 10~50mg 투여
  2) 모유 수유 중의 결핵 치료
   - 임신 기간 중 충분한 치료를 받고 출산한 경우에는 제한 없이 모유 수유를 하고, 산모와 아기를 격리할 필요는 없음
   - 임신 기간 중 충분한 치료를 받지 못하고 출산한 경우에는 전염성이 있는 기간 동안에는 산모와 아기를 격리하고, 직접 모유 수유를 하지 않는 것 권고

2. 간질환 환자의 결핵 치료
  - 간질환 환자에서 결핵 치료 시 간질환 및 결핵의 중증도에 따라 항결핵제를 선택
  - 간손상이 심하지 않은 만성 간질환이 있는 결핵 환자는 간기능을 정기적으로 주의 깊게 관찰하면서 9개월간 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨로 치료(9 HRE)
  - 중증 간질환 및 불안정한 간기능의 변화를 보이는 만성 간질환이 있는 결핵 환자는 전문가에게 의뢰할 것을 권고
  - WHO와 미국흉부학회는 다음과 같은 항결핵제 조합을 제시하고 있으나 연구 결과는 부족함
  1) 2개의 간독성 약제를 포함한 치료
   - 9개월 간 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨(9 HRE), 6~9개월 간 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드(6-9 REZ), 그 밖에 2개월 간의 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨과 스트렙토마이신, 이후 6개월 간 이소니아지드와 리팜핀(2 HRES/6HR)의 조합도 제시
  2) 1개의 간독성 약제를 포함한 치료
   - WHO에서는 2개월간 스트렙토마이신을 포함한 총 12개월의 이소니아지드와 에탐부톨(2 HES/10HE) 권고. 미국흉부학회는 12~18개월의 리팜핀과 에탐부톨(12-18RE) 사용 추천하면서 경우에 따라 퀴놀론과 같이 간독성 효과가 적거나 없는 다른 약제의 추가적 사용 제시
  3) 간독성 약제를 포함하지 않는 치료
   - 간성 혼수가 있거나 과거에 있었던 경우처럼 매우 심한 간질환을 가지고 있는 환자에서는 에탐부톨, 주사제, 퀴놀론, 시클로세린의 조합으로 18~24개월 치료

3. 신부전 환자의 결핵 치료
  - 신기능 저하가 있는 경우 이소니아지드, 리팜핀 및 목시플록사신은 용량 조절 및 투여 간격의 변화 없이 사용 가능하며 기타 약제의 경우 신장 기능에 따라 투약 간격을 늘리거나 일일 투여량을 변경(용량 감량할 경우 혈중 농도의 최고치가 떨어져 치료효과가 떨어지므로 투여 간격을 늘려 투여)
  - 투석 중인 환자는 모든 항결핵제를 투석 직후 투여
  - 투여 간격 조정 필요 없는 약제 : 이소니아지드, 리팜핀, 목시플록사신, 프로치온아미드, 파스
  - 투여 간격 주 3회로 변경 : 에탐부톨, 피라진아미드, 레보플록사신, 시클로세린, 스트렙토마이신, 카프레오마이신, 카나마이신, 아미카신

5. 인체면역결핍바이러스(HIV) 감염과 결핵

- 결핵은 HIV 감염인에서 발생하는 주요한 기회감염 질환 중 하나
1. HIV 감염인의 결핵 치료
  - HIV 감염인에서 발생한 결핵의 치료는 HIV에 감염되지 않은 환자에서의 결핵 치료와 동일
  1) 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 환자
   - HIV 감염인에서 결핵이 진단되었을 경우에는 즉시 결핵치료 시작
   - Rifamycin과 항레트로바이러스 약제 사이에 상호작용에 주의해서 약제의 종류와 용량 선택
  2) 항레트로바이러스 치료를 받고 있지 않는 HIV 감염인
   - 결핵이 진단된 HIV 감염인에서의 ART 시작 시기
    > CD4 림프구수 < 50/mm^3인 환자: 가능한 한 빨리 시작하여 늦어도 결핵치료 시작 2주 내에는 ART를 시작
    > CD4 림프구수 > 50/mm^3인 환자: 결핵치료 시작 8주 이내에 ART를 시작
    > HIV 감염 임신부: 가능한 한 빨리 ART를 시작
    > 결핵성 수막염 환자: ART를 조기에 투여하면 부작용과 사망의 위험이 높아지므로 8주 후 투여를 고려
  3) 항레트로바이러스 약제와 항결핵제의 부작용과 약제 상호작용
   - Rifamycin은 ART를 시행받는 환자들에서 가능한 1차 결핵 치료약제로 포함하도록 함
   - Rifamycin(rifampin, rifabutin, rifapentine)은 항레트로바이러스제와 약제 상호작용의 가능성이 높으므로 상호작용의 정도 및 조절 방법 검토해야 함
   - 리팜핀은 PI, elvitegravir, etravirine, rilpivirine, tenofovir alafenamide의 혈중농도를 현저히 낮추므로 동시 투여하는 것은 권고하지 않음
   - 리파부틴은 CYP3A4 효소의 활성유도가 상대적으로 낮으므로 PI 또는 ISTI를 포함하는 ART를 시행하는 경우 리팜핀 대신 사용 가능
   - Efavirenz와 리팜핀 사이에는 약제 상호작용이 드물게 발생하기 때문에 리팜핀을 근간으로 하는 결핵 치료를 받고 있는 HIV감염인에서 efavirenz 사용이 선호됨
  4) 면역재구성염증증후군(immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)
   - 면역재구성염증증후군이 발생하더라도 결핵 치료와 ART는 지속적으로 유지되어야 함
   - IRIS의 증상이 경미한 경우에는 비스테로이드 소염제를 사용하고, 증상이 심한 경우에는 스테로이드 사용 고려

2. HIV 감염인의 잠복결핵감염(LTBI)
  1) 잠복결핵감염의 진단
   - HIV 감염인은 잠복결핵감염을 진단하기 위해 IGRA 혹은 TST를 시행
   - HIV 감염인의 경우 TST에서 5mm 이상의 경결을 보이면 양성 판정. CD4 림프구 수가 200/mm^3 미만이고  TST 결과가 음성이면 200 이상으로 증가한 후에 검사를 반복하는 것을 고려
  2) 잠복결핵감염의 치료
   - HIV 감염인에서 결핵감염검사 양성이고 활동성 결핵이 아니면서 결핵의 과거력이 없다면 LTBI에 대한 치료 시행
   - LTBI에 대한 치료법: Isoniazid 1일 1회 9개월 요법 또는 Isoniazid/Rifapentine 주 1회 12주 병합요법(말초신경병증 예방 위해 피리독신 25mg 같이 투여)
   - Rifamycin 약제를 잠복결핵감염 치료제로 선택할 경우 환자에게 동시에 투여되는 항레트로바이러스 약제와의 상호작용을 반드시 고려

6. 폐 외 결핵

- 결핵은 인체의 모든 장기에서 발생할 수 있음. 대부분이 폐에서 발생하므로 폐 이외의 장기에서 결핵이 발생한 것을 폐 외 결핵(extra-pulmonary tuberculosis) 또는 비호흡기 결핵(non-respiratory tuberculosis)이라 부름
1. 폐 외 결핵의 특징
  - 감염 부위 통증 호소하는 경우가 많고, 전신증상 중 발열이 가장 흔함
  - 치료 원칙은 폐결핵과 같음
2. 결핵성 흉막염
  - 결핵성 흉막염은 폐결핵과 동일하게 6개월 표준치료가 권고
3. 기관지 결핵
  - 기관지 결핵에서 기관지 협착의 예방을 위해 조기 진단과 치료가 중요
  - 모든 기관지 결핵 환자에서 일괄적으로 스테로이드를 투여하는 것은 권고되지 않지만 주기관지를 침범하여 기관지 협착이 발생하였을 때 폐기능의 장애가 심각할 것으로 예상되고 기관지 협착의 발생 가능성이 높은 소견을 보일 경우 기관지 협착을 예방하기 위해 스테로이드 투여를 고려
  - 기관지 협착이 진행된 환자에서 증상과 폐기능의 개선을 위해 중재시술 고려
  - 기관지 결핵의 치료는 일반적인 폐결핵의 치료와 동일
4. 림프절 결핵
  - 림프절 결핵의 치료 약제는 폐결핵과 동일한 원칙으로 사용하며, 치료기간은 6개월 권고
5. 결핵성 수막염
  - 결핵성 수막염 치료 시 일차 항결핵제 용량은 폐결핵과 동일한 용량 권고
  - 첫 2개월 동안은 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드로 처방하고, 약제감수성 결핵으로 확인되면 이소니아지드와 리팜핀을 7~10개월 동안 유지
  - 모든 단계의 결핵성 수막염 환자에서 스테로이드 사용은 권고
6. 복부 결핵
  - 결핵성 복막염과 장결핵의 치료는 폐결핵 치료에 사용되는 6개월 표준 처방에 준해서 치료
7. 좁쌀 결핵
  - 폐결핵 치료에 사용되는 6개월 표준 처방에 준해서 치료
8. 골 및 관절 결핵
  - 골 및 관절 결핵은 6~9개월의 치료가 권고됨. 필요에 따라서 치료기간 연장 가능
  - 골 및 관절 결핵 치료 중 약제에 반응이 없고 감염이 진행하는 증거가 있거나, 신경손상 증상이 있으면 수술 고려
9. 비뇨생식기 결핵
  - 비뇨생식기 결핵 치료기간은 폐결핵과 같이 6개월 권고
10. 결핵성 심낭염
  - 결핵성 심낭염은 6개월 표준치료가 권고
  - 통상적으로 스테로이드 보조 사용은 추천되지 않음

7. 소아청소년 결핵

1. 소아 및 청소년 결핵의 특징
  - 초감염 결핵(primary tuberculosis) : 결핵균에 감염된 사람의 일부에서만 균이 지속적으로 증식하여 결핵이 발생
  - 잠복결핵감염(latent tuberculosis infection.LTBI) : 대부분은 면역기전에 의해 결핵균이 억제된 상태로 오랜 시간 경과함
  - 재활성화 결핵(reactivation ruberculosis) : 오랜 시간 지난 뒤에 면역기전이 약해지면 억제되었던 결핵균이 다시 증식하여 결핵이 발생
  - 결핵에 걸린 소아는 대부분 초감염 후 12개월 이내에 결핵이 발생하며 이중 60~80%가 폐결핵으로 발병
  - 결핵성 수막염의 경우 5세 미만 소아에서 주로 발생하며 결핵감염 후 2~6개월 이내에 발병하는 경우가 많음
  - 대부분의 소아는 결핵에 걸린 가족, 특히 부모 또는 양육자와의 밀접한 접촉에 의해 감염
  1) 소아 폐결핵
   - 폐실질 결핵과 연관된 흉강 내 림프절종대가 소아 결핵의 가장 흔한 발현 양상이며 대부분 투베르쿨린 검사(TST) 양성
  2) 소아 폐 외 결핵
   - 성인은 폐 외 결핵의 25%가 림프절 침범하는 것에 반해 소아는 약 70%가 림프절을 침범
   - 표재성 림프절 결핵은 소아 폐 외 결핵의 거의 50%를 차지. 가장 흔한 감염 경로는 혈행감염. 발열, 피로, 성장부전과 같은 전신증상은 소아 림프절 결핵 환자의 50% 이상에서 나타남
   - 좁쌀 결핵은 모든 결핵에의 1~2%를 차지하며, 영아와 5세 미만의 소아, 면역저하 환자에게서 더 흔하게 발생. 림프혈행성 전파에 기인하고, 다기관 침범이 흔함
  3) 주산기 결핵
   - 주산기 결핵은 생명을 위협하는 감염. 선천 결핵은 매우 드물며 산모의 결핵성 자궁내막염 또는 좁쌀 결핵과 관련된 경우가 가장 흔함. 태반과 제대 정맥을 통해 혈행성으로 획득하거나 태아가 감염된 양수를 흡인 또는 섭취함으로써 획득. 호흡곤란, 열, 간비대, 비장비대, 수유량 감소, 처짐, 보챔, 저체중 등이 흔한 증상과 징후임. 이 경우 신생아에게 시행된 TST 결과는 대체로 음성. 대부분 영아는 흉부X선이 비정상 소견 보임
   - 신생아 결핵은 산모의 분무된 호흡기 분비물에 노출된 신생아에게서 발생
  4) 청소년 결핵
   - 청소년은 어린 소아보다 공동형 폐결핵으로 발현할 가능성이 더 높음. 결핵성 흉막염은 소아보다 청소년에서 더 흔히 발생.

2. 소아 및 청소년 결핵의 진단
  1) 증상
   - 성인 활동성 결핵 환자와의 접촉력을 확인해야 함
   - 상기도 감염 및 폐렴 등 기침의 원인이 밝혀지지 않은 상태로 2주 이상 지속되는 기침을 보이는 경우 결핵을 의심하여야 함
  2) 방사선학적 검사
   - 성인에 비해 결핵균 검출률이 낮기 때문에 접촉 병력, TST와 더불어, 흉부X선 검사는 소아 결핵 진단에 필수적인 검사
   - 흉부X선 검사 단독으로 소아 폐결핵을 진단하지 않으며, 흉부X선 소견으로 치료 반응을 평가하는 데는 주의
   - 폐결핵이 의심되지만 흉부X선 소견이 모호한 경우에는 흉부 전산화 단층촬영을 고려
  3) 항산균 도말 및 배양검사
   - 활동성 결핵환자와 접촉력이 있고, 흉부X선 검사 상 결핵이 의심될 경우 객담 항산균 검사를 적극적으로 시행
   - 소아 연령에 따라 객담 수집을 위한 적절한 방법 선택
   - 검체는 고체배지와 액체배지에 각각 접종
  4) 결핵균 핵산증폭검사
   - 민감도가 떨어지기 때문에 사용이 제한적. 신속내성검사에 활용될 수 있음
  5)  Xpert MTB/RIF
   - 자동화된 실시간 중합효소연쇄반응(real-time PCR) 검사 시스템으로 환자의 임상 검체에서 M.tuberculosis의 유전자 존재 여부 및 리팜핀 내성 여부를 2시간 이내에 알 수 있는 검사 방법. 소아 림프절 결핵 및 결핵 수막염 진단 시 민감도가 높아 사용을 고려할 수 있음
  6) 결핵균 감염 검사(면역학적 검사)
   - TST 또는 IGRA 양성은 결핵균 감염을 의미하며 잠복결핵감염과 활동성 결핵을 감별하지 못하므로 활동성 결핵을 진단하기 위해 사용하는 것은 권고하지 않음

3. 소아청소년 결핵의 치료
  - 소아 결핵환자는 성인 결핵환자와 접촉력이 있는 경우가 많으므로 감염원이 약제내성 결핵이 아닌지 반드시 확인하여야 함
  1) 항결핵제의 용량
   - 이소니아지드 : 10 mg/kg (최대 300 mg)
   - 리팜핀 : 15 mg/kg (최대 600 mg)
   - 에탐부톨 : 20 mg/kg (최대 1,600 mg)
   - 피라진아미드 : 35 mg/kg (최대 2,000 mg)
  2) 소아 결핵 치료 용법
   - 초치료 : 시작은 이소니아지드, 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드를 복용하는 4제 요법(HREZ). 약제감수성검사 결과에서 이소니아지드와 리팜핀에 모두 감수성을 보이는 경우, 유지 치료기에 에탐부톨의 중단 고려. 결핵성 수막염과 골관절 결핵을 제외한 폐 외 결핵 치료에는 폐결핵 치료와 같은 치료 요법 사용. 폐결핵 또는 폐 외 결핵(결핵성 수막염 및 골관절 결핵 제외) - 2 HREZ/4HR(E). 결핵성 수막염 - 2 HREZ 또는 2 [HRZ+AG 또는 Pto]/7-10HR(E), 골관절 결핵 - 2 HREZ/4-7HR(E)
   - 단독 약제내성결핵의 치료 : 성인과 동일하게 이소니아지드 내성 진단 시점으로부터 리팜핀, 에탐부톨, 피라진아미드, 레보플록사신으로 6개월간 치료. 리팜핀 단독내성으로 진단되면, 다제내성결핵 권고처방으로 치료하거나 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 퀴놀론으로 총 12~18개월간 치료
   - 다제내성결핵 치료 : 감수성을 보이는 약제로 적어도 4가지 이상의 항결핵제들을 동시에 사용. 퀴놀론 감수성 결핵인 경우 집중치료기 권고 처방은 A군의 퀴놀론, 베다퀼린, 리네졸리드 3가지와 B군의 시클로세린과 클로파지민 중 최소 1가지 포함. 매일 투여용법만 사용. 집중치료기는 6개월, 총 치료기간은 18~20개월을 권고
  3) 스테로이드
   - 진행된 결핵성 수막염에서 스테로이드는 신경학적 후유증과 사망률을 감소시키므로 모든 경우 권고. 통상적으로 prednisone을 매일 2 mg/kg(중증의 경우 4mg/kg/day)로 하루 최대 60mg, 4주간 투여
  4) 추적조사
   - 치료 시작 2주 후, 집중기가 끝날 때, 치료 종료 시까지 2개월마다 규칙적인 추적조사 필요
  5) 항결핵제의 부작용
   - 항결핵제에 의한 부작용이 성인보다 드물지만, 가장 중요한 부작용은 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드 등에 의한 간독성
   - 항결핵제를 복용하는 동안 일시적으로 ALT 수치의 증가가 발생할 수 있음.
   - 이소니아지드는 피리독신 결핍 증상을 나타낼 수 있으므로, 영양부족인 소아, HIV 감염인, 모유수유 중인 영아 등에게는 피리독신(5~10mg/day)을 보충해야 함
   - 에탐부톨을 사용하는 경우 시신경염(대부분 가역적), 적록색맹 등이 발생할 수 있으므로 매달 안과적인 검진 시행 권고

4. 소아청소년 잠복결핵감염
  - 잠복결핵감염(latent tuberculosis infection, LTBI)은 결핵균이 체내에 존재하나 질병의 증거가 없는 경우로 투베르쿨린 검사(TST)나 인터페론감마 분비검사(IGRA)와 같은 결핵균 감염검사에서 양성이지만 증상이 없고, 신체검사도 정상이며, 흉부X선 검사에서 정상 또는 치유된 증거(ex. 폐 또는 폐문 림프절의 석회화)가 있는 상태로 정의
  1) 소아청소년 잠복결핵감염의 중요성
   - 주 대상의 대부분이 호흡기 결핵 환자와의 최근 접촉자
   - 소아청소년에서는 잠복결핵감염으로 진단되면 모두 치료를 받아야 함
  2) 잠복결핵감염 검사의 적응증
   - LTBI 검사는 전염성 결핵 환자와의 접촉자에게 시행하고, HIV 감염자, 결핵발병의 위험성이 높은 환자군에서 면역억제치료를 시작하기 전에 반드시 시행
   - 전염성 결핵 환자에게 노출된 가족접촉자, 밀접접촉자, 일상접촉자 중 면역억제자 및 5세 미만 소아는 가능한 한 빨리 검사를 시행하고, 결과가 음성인 경우 8주 후에 검사를 반복
   - 5세 이상의 일상접촉자 중에서 비씨지를 접종받은 건강한 소아청소년인 경우에는 LTBI 검사를 감염원과의 접촉 후 8주가 경과된 시점에 1회만 시행할 수도 있음
  3) 잠복결핵감염 검사 방법
   - 현재까지 LTBI 진단에는 두 가지 방법이 사용 중임. 과거 수십 년 전부터 사용되고 있는 TST와 비교적 최근에 사용되기 시작한 IGRA
   - 투베르쿨린 검사(TST) : 2TU의 PPD RT 23을 피내주사하고 48~72시간 후에 형성되는 지연 과민반응을 관찰하여 판독. 경결이 10mm 이상이면 양성으로 판독(비씨지 미접종 신생아의 경우 5mm 이상). 3개월 미만의 영아에서는 감염이 있더라도 TST 결과가  음성으로 나올 가능성이 높음
   - 인터페론감마 분비검사(IGRA) : 만 5세 미만 연령에서는 사용 안 함. 비씨지를 1세 이후에 접종받았거나, 2회 이상 접종받은 경우는 5세 미만 연령을 포함한 전 연령에서 TST를 실시하지 않고 IGRA로만 결핵감염 여부를 확인. 5~18세 일상접촉자를 대상으로 단체로 조사를 시행하는 경우는 IGRA 단독 사용 고려해 볼 수 있음
  4) 소아청소년 접촉자 관리 및 잠복결핵감염의 치료
   * 소아청소년 잠복결핵감염 치료의 적응증
    - 5세 미만의 연령에서 전염성 결핵 환자와의 접촉자 검진에서는 TST로 LTBI를 검사하고 양성이면 치료
    - 5~18세 소아청소년에서 전염성 결핵 환자와의 접촉자 검진 시와 면역 저하자의 검사에서 TST 또는 IGRA 중 한 가지라도 양성이면 LTBI로 진단하고 치료
   * 소아청소년 잠복결핵감염의 치료방법
    - 18세 이하의 연령에서는 이소니아지드 9개월 요법(9H)이 표준치료이나 이소니아지드와 리팜핀 병합 3개월 요법(3HR)으로도 치료 가능
    - 12세 이상의 연령에서는 이소니아지드/리파펜틴 간헐적 12회(주 1회, 총 12주) 요법도 선택적으로 사용 가능

5. 비씨지(BCG) 접종
  1) 우리나라의 비씨지 및 관리지침의 변화
   - 국내에서  사용되고 있는 것은 피내 접종하는 Dannish-1331 균주 비씨지와 경피 접종하는 Tokyo-172 균주 비씨지가 있음
  2) 비씨지 접종의 결핵 예방 효과
   - 비씨지는 우형결핵균(Mycobacterium bovis)을 약독화시켜 개발된 것
   - 비씨지는 결핵균의 감염보다는 치명적인 결핵 예방에 더 효과가 있음
  3) 비씨지 접종의 적응증
   - 생후 4주 이내의 모든 신생아에 대해서 비씨지 접종을 시행
   - 면역 기능 저하, HIV 감염, 임신, TST 양성자에서는 비씨지 접종을 시행하지 않음
   - 심한 피부 질환, 발열, 중등도 이상의 급성 질환, 영양 장애가 있을 경우 비씨지 접종을 연기
  4) 비씨지 접종이 지연된 경우
   - 생후 3개월 미만까지는 TST 확인 없이 접종. 3개월 이상부터는 TST 음성 확인 후 접종
  5) 비씨지 접종 방법(피내 접종)
   - 접종 방법 중에서 피내 주사가 투여되는 접종량이 일정하고 정확하기에 가장 신뢰할 수 있는 방법임
   - 접종 방법으로 비씨지 용액 0.05mL(1세 이후 0.1mL)를 삼각근 부위 피내에 주사하여 5~7mm 팽진이 형성되도록 함
  6) 비씨지 접종 후 경과 및 이상반응
   - 광범위한 국소 궤양 형성 및 국소 림프절염은 피내 접종 후에 오는 가장 흔한 국소적 이상반응이며 대부분 자연 치유되며 약제투여는 권고하지 않음. 경우에 따라 배농 또는 절제 고려
  7) 비씨지의 보관 및 처리
   - 반드시 냉장상태로 보관 또는 운성
   - 사용한 후 남은 용해된 백신은 보관하지 말고 폐기

8. 잠복결핵감염

1. 잠복결핵감염의 정의 및 국내 현황
  - 잠복결핵감염(latent tuberculosis infection, LTBI) : 결핵균에 감염되어 체내에 소수의 살아있는 균이 존재하나 외부로 배출되지 않아 타인에게 전파되지 않으며, 증상이 없고, 항산균 검사와 흉부X선 검사에서 정상인 경우.
  - 체내에 남아있는 소수의 균을 직접 확인할 수 없기 때문에 차선책으로 결핵균의 항원에 대한 면역학적 반응을 평가하는 방법으로 감염 진단
  - LTBI의 진단은 결핵감염검사 결과와 함께 활동성 결핵이 없다는 임상 소견을 종합하여 판단

2. 잠복결핵감염 진단 방법
  1) 잠복결핵감염 검사의 적응증
   - LTBI 검사는 전염성결핵환자의 접촉자, 결핵 발병위험이 높은 군, 그리고 결핵균 감염의 위험성이 높고, 결핵발병 시 환자에 미치는 영향이 큰 의료인에서 시행. 결핵 발병위험이 낮은 군에서는 권고하지 않음
   - 과거에 활동성 결핵 혹은 LTBI로 치료한 환자 혹은 LTBI 검사 양성으로 확인되었던 자에서 LTBI 검사는 유용하지 않으므로 시행하지 않음
  2) 잠복결핵감염 진단방법
   - LTBI는 활동성 결핵을 배제한 후 LTBI 검사로 진단
   - 활동성 결핵을 배제하기 위해 병력 청취, 진찰, 흉부X선 촬영하며, 결핵이 의심되는 증상 및 흉부X선 소견이 있으면 세균학적 검사 등 추가 검사 시행
   - 정상면역인에서는 TST 단독, IGRA 단독 혹은 TST/IGRA 2단계 검사 모두 사용 가능
   - TST를 기본 검사로 사용할 경우 BCG 접종력이 있는 경우 TST 위양성을 배제하기 위해 IGRA를 추가로 시행. BCG 접종력이 없는 경우 TST 단독으로 LTBI 진단 가능. BCG 접종한 경우라도 TST 15 mm 이상인 경우는 ICRA 검사 없이 LTBI 양성으로 진단 가능
   - 과거 TST 검사에서 음성이 확인된 경우에는 TST 단독으로 LTBI 진단
   - TST 양성 기준은 비씨지 접종력, 기저면역상태와 무관하게 경결 크기 10mm 이상.(HIV 감염인에서는 예외로 5 mm이상)을 양성으로 판정
   - 면역저하자에서는  IGRA 단독 혹은 두 검사 병합법을 사용 가능. TST 단독으로 LTBI 음성으로 진단하는 것은 권고하지 않음. 두 검사 병합 사용 시 두 검사 중 하나라도 양성일 때 결핵 감염으로 판정
   - 결핵 발병 고위험군에서 과거 결핵치료력 없이 자연 치유된 결핵병변이 존재하는 경우 LTBI 검사결과와 무관하게 LTBI로 진단

3. 잠복결핵감염의 치료대상자 선정
  1) 전염성 결핵환자의 접촉자 검진 대상자가 아닌 경우
   * LTBI로 판명된 아래의 경우에는 LTBI 치료를 시행(결핵발병 고위험군)
    - HIV 감염인
    - 장기 이식으로 면역억제제를 복용 중이거나 복용 예정자
    - TNF 길항제 사용자 혹은 사용예정자
    - 흉부 X선상 과거 결핵치료력 없이 자연 치유된 결핵병변이 있는 경우
    - 모든 연령에서 최근 2년 내 감염이 확인된 경우(TST 또는 IGRA 양전 확인된 경우)
   * LTBI로 판명된 아래의 경우에는 LTBI 치료를 고려(결핵발병 중등도 위험군)
    - 규폐증
    - 장기간 스테로이드를 사용 중이거나 사용예정자(1달 이상)
    - 투석 중인 만성신부전
    - 당뇨병
    - 두경부암 및 혈액암
    - 위절제술 혹은 공회장우회술 시행 혹은 시행예정자
   * 흉부X선에서 과거 결핵치료력 없이 자연 치유된 결핵병변 있으며 아래 조건을 만족하는 경우에 LTBI 검사 결과에 무관하게 LTBI 치료 시행
    - HIV 감염인
    - 장기 이식으로 면역억제제를 복용 중이거나 복용 예정자
    - TNF 길항제 사용자 혹은 사용예정자
   * 흉부X선에서 과거 결핵치료력 없이 자연 치유된 결핵병변이 있으며 위의 중등도 위험군인 경우에는 LTBI 검사를 시행하여야 하며, 양성인 경우 LTBI 치료를 시행하고, 음성인 경우라도 LTBI 치료를 고려
  2) 전염성 결핵환자의 접촉자 검진 대상자인 경우
   * LTBI 검사 결과와 무관하게(접촉 상황을 고려하여) LTBI 치료를 시행
    - HIV 감염인
   * 첫 TST가 음성이어도 잠정적으로 LTBI 치료를 시행하며 접촉 종료 8주 후에 TST를 반복하여 LTBI 치료 지속 여부 결정
    - 장기 이식으로 면역억제제를 복용 중이거나 복용 예정자
    - TNF 길항제 사용자 혹은 사용예정자
   * LTBI로 판명되면 치료 시행
    - 65세 이하(3 H1 P1 치료하는 경우에는 나이 제한 없이 치료 가능)
    - 학교, 군대, 요양시설, 교정 시설 등 집단생활 시설에서 전염성 결핵 발병이 확인된 경우
    - 장기간 스테로이드를 사용 중이거나 사용 예정자(15mg/day 이상 prednisone, 1달 이상)
    - 투석 중인 만성신부전
    - 당뇨병
    - 두경부암 및 혈액암
    - 위절제술 혹은 공회장우회술 시행 혹은 시행예정자
    - 규폐증

4. 잠복결핵감염의 치료
  - LTBI 치료를 결정하기 전에 반드시 활동성 결핵의 가능성을 배제하여야 함
  - LTBI 표준치료는 이소니아지드(5mg/kg/day, 최대 300mg) 9개월 요법(9H)을 권고하나 리팜핀 4개월 요법(4R), 3개월 이소니아지드/리팜핀 요법(3HR) 및 간헐적 12회 이소니아지드/리파펜틴(3 H1 P1) 요법도 선택적으로 고려 가능
  - 접촉자 조사상 LTBI 양성이고 간독성의 위험인자가 없는 경우 9H/4R/3HR은 65세 이하에서 치료 가능. 3H1P1는 나이 상한 없이 사용 가능. 간독성 위험인자가 있는 경우, 9H/4R/3HR은 35세 이하, 3H1P1는 65세 이하에서 치료 가능하나, 흉부X선 이상소견이 있는 경우 3H1P1는 나이제한 없이 사용 가능
  - 최근 전염성 결핵 환자의 접촉자인 경우 약제 선택 시 전염원(index case)의 약제감수성검사 결과를 참고
  - LTBI 치료 전 기저 혈액검사를 시행하고 간독성의 위험군에서는 규칙적으로 혈액검사를 시행
  - LTBI 치료 중 활동성 결핵이 발생하면 치료에 사용 중인 약제를 포함하여 초치료 표준처방으로 치료를 시작
  1) 잠복결핵감염의 치료약제 및 기간
   - 이소니아지드 단독요법 : 9H 요법 권장. 5 mg/kg/day(최대 300mg/day) 투여. 피리독신은 신경염 발생위험이 높은 경우 25mg/day투여
   - 리팜핀 단독 요법 : 4R 요법 권장. 이소니아지드 내성결핵 접촉자의 치료제로 고려할 수 있으나 드물게 4R 치료 후 내성결핵이 발생한 보고가 있으므로 치료시작 전 활동성 결핵을 배제하는 것이 매우 중요
   - 이소니아지드/리팜핀 병합 요법 : 3HR 요법 권장
   - 12회 간헐적 이소니아지드/리파펜틴 병합 요법 : 3 H1 P1 요법 권장.(주 1회, 총 12주간 복용). 체중 50kg 이상의 경우 이소니아지드는 900mg/day, 리파펜틴은 900mg/day. 리파펜틴은 rifamycin 계통 약물로 리팜핀과 항결핵효과는 유사하나 반감기가 길어서 간헐요법에 유리한 약제
  2) 나이, 흉부X선, 간독성 위험인자 및 치료제에 따른 LTBI 치료
   - 리파펜틴 포함 간헐치료는 기존의 치료보다 간독성의 빈도가 낮음이 보고된 바 있음
  3) 잠복결핵감염 치료 중의 환자감시 및 부작용에 대한 대처
   - LTBI 치료 전 기저검사로 일반혈액검사(CBC), aspartate transaminase(AST), alanine transaminase(ALT), 빌리루빈 검사 시행
   - 중증 부작용 발생 시 즉시 항결핵제 중단. 치료 시작 시점 및 매달 병력청취 및 진찰. 간기능 검사 이상 혹은 위험인자 있는 경우 매달 간기능 검사 시행. 간기능 이상 증상 없는 경우 AST 또는 ALT가 정상 상한선의 5배를 넘는 경우, 증상이 있는 경우에는 3배를 넘는 경우 약제투여 중단
   - LTBI 치료의 결과를 확인하기 위한 검사방법은 없음.
  4) 특수상황에서의 잠복결핵감염의 치료
   - 임신 : 일반적으로 임신 중 LTBI 치료는 권고하지 않으나 활동성 결핵으로 진행할 위험이 높은 임산부에서는 치료 시행. 9H 요법
   - 다제내성결핵 접촉자 : 현재까지 LTBI 치료 효과를 평가한 무작위 대조연구가 없기 때문에, 일반적으로 치료가 권장되지는 않음
   - 간독성 위험인자 있는 경우 : 기존 LTBI 치료제(9H/4R/3HR)는 35세 이하 치료 가능. 3H1P1는 65세 이하까지 치료 가능. 흉부 X선상 과거치료력 없이 보이는 결핵병변이 있을 경우 나이제한 없이 3 H1 P1 치료 고려 가능. 35세 초과, 65세 이하에서 간독성 인자가 있는 경우 9H/4R/3HR의 아용은 위험과 이득을 고려하여 사용. 간독성 위험인자는 간이식, 과거 중증 간질환 병력, B형 간염, C형 간염, 알코올성 간염, 지방간, 간경화 등
  5) 잠복결핵감염의 재치료
   - 결핵 발병의 위험군이 전염성 결핵 환자와 최근 접촉한 경우에는 과거에 적절한 결핵 치료 또는 LTBI 치료를 성공적으로 완료하였더라도 LTBI에 대한 재치료 고려
  6) 잠복결핵감염 치료 중 발생한 활동성 결핵에 대한 치료
   - LTBI 치료 중 활동성 결핵이 발병한 경우 치료에 사용 중인 약제를 포함하여 1차 표준치료로 치료하는 것이 일반적. 균이 배양되면 반드시 약제감수성검사를 시행

5. TNF 길항제 관련 잠복결핵감염의 진단 및 치료
  1) TNF 길항제 치료 예정자에서 잠복결핵감염의 진단
   - TNF 길항제 치료예정자는 반드시 활동성 결핵 및 LTBI에 대한 검사를 시행하여야 함
   - 기저 검사로 과거 결핵치료력, 결핵 환자 접촉력, 현재 결핵 의심증상 여부를 확인하고 흉부X선을 촬영하며, 활동성 결핵이 의심되는 경우 적절한 검사를 시행
   - LTBI의 진단은 면역저하자에서의 LTBI 진단 기준을 따름. IGRA 단독 혹은 TST/IGRA 두 검사 병합법을 사용 가능. 하나라도 양성일 때 결핵감염으로 판정. TST 양성 기준은 경결의 크기 10mm 이상
   - 과거 결핵치료력 없이 자연 치유된 결핵병변이 존재하면 활동성 결핵을 배제한 후 결핵감염 검사 없이 LTBI로 간주하고 치료
  2) TNF 길항제 치료 예정자에서 잠복결핵감염 및 활동성 결핵의 치료
   - 기저 검사로 활동성 결핵이 진단되면 결핵 치료를 시작. 이 경우 TNF 길항제 치료는 결핵치료 종료 후 시작하는 것을 권고하나, 항결핵 치료 반응이 양호하고, 중증 결핵이 아니며 약제감수성 결핵인 경우 2개월 집중치료기 이후 TNF 길항제 시작을 고려 가능
   - 기저 검사로 LTBI가 진단되면 LTBI 치료를 시행. 치료 시작 3주 후부터 TNF길항제 치료 시작을 권고하나, LTBI 치료 시작과 동시에 시작하는 것을 고려 가능
   - 과거에 적절하게 항결핵치료가 완료된 경우에는 새로운 결핵감염이 의심되지 않는 한 LTBI 치료는 시행하지 않음
   - LTBI의 치료법은 일반 LTBI 치료 대상자들과 동일
  3) TNF 길항제 치료 중 결핵 검사 및 치료
   - TNF 길항제 사용 중 결핵 발병 여부를 세심히 관찰하여야 함
   - TNF 길항제 사용 중 전염성 결핵환자와 접촉 시 활동성 결핵 및 LTBI(기저검사가 음성인 경우)에 대한 검사를 하여야 함
   - TNF 길항제 사용 중 접촉자 검진은 면역저하 환자에 준하여 시행. TST 음성인 경우 8주 후에 반복 시행하며 그 사이에 잠정적 LTBI 치료 시행
   - 결핵이 발병하면 TNF 길항제 치료를 중지하고 결핵 치료를 시행. 결핵균 양성이면 반드시 약제감수성검사를 시행
   - 성공적 결핵치료 종료 후 TNF 길항제를 다시 사용하는 것 고려. 결핵 치료 반응이 양호하거나 약제감수성이 확인되면 집중치료기 이후부터 TNF 길항제를 재사용 가능

6. 장기이식 환자에서 잠복결핵감염 진단 및 치료
  - 장기 이식으로 면역억제제를 복용 중이거나 복용 예정자는 활동성 결핵 및 LTBI에 대한 검사를 시행
  - 기저 검사로 과거 결핵 치료력, 결핵 환자 접촉력, 현재 결핵 의심 증상 여부를 확인하고 흉부X선을 촬영하며, 활동성 결핵이 의심되는 경우 적절한 검사를 시행
  - LTBI 진단은 면역저하자에서 LTBI 진단 기준을 따름. IGRA 단독 혹은 TST/IGRA 두 검사 병합법을 사용 가능. 두 검사 병합사용 시 하나라도 양성일 때 결핵감염으로 판정. TST 양성 기준은 경결 크기 10mm 이상
  - 과거 결핵 치료력 없이 자연 치유된 결핵 병변이 존재하면 활동성 결핵을 배제한 후 결핵감염 검사 없이 LTBI로 간주하고 치료
  - 과거에 적절하게 항결핵 치료가 완료된 경우에는 새로운 결핵 감염이 의심되지 않는 한 LTBI 치료는 시행하지 않음
  - LTBI 치료는 이소니아지드 9개월 요법을 권고하나, 이식 전 면역억제제를 사용하기 전에 치료완료할 경우 리팜핀 4개월 요법, 이소니아지드/리팜핀 3개월 요법 및 간헐적 12회 이소니아지드/리파펜틴 요법도 선택적 고려 가능. 이소니아지드 치료 시 피리독신 25~50mg/day 같이 복용
7. 의료기관 종사자에서 잠복결핵감염 진단 및 치료
  - 의료기관 종사자는 위험군과 무관하게 모두 신규 고용 시 LTBI 기저 검사를 받아야 함. 반복 검사가 필요한 경우 TST는 2단계 검사 권장
  - 과거에 활동성 결핵 혹은 LTBI로 치료한 자 혹은 LTBI 검사 결과 양성으로 확인되었던 자는 시행하지 않음
   - 질병관리본부 기준 1, 2군에 속하는 의료기관 종사자는 주기적 LTBI 검진을 실시. 시행주기는 위험도에 따라 각 기관에서 결정. 주기적 LTBI 진단은 TST 혹은 IGRA 모두 가능하나, 가능하다면 기저검사와 같은 검사를 이용
   - LTBI 치료를 시행하는 경우 : LTBI 양성인 질병관리본부 기준 1,2군 의료기관 종사자, 주기적 TST 혹은 IGRA 검사 결과가 양전 된 경우, 흉부 X선상 과거치료력 없이 자연 치유된 병변이 있으며 LTBI 검사 양성인 경우
   - LTBI 치료는 일반 LTBI 치료 대상자와 동일

9. 환자 관리

1. 결핵환자 신고 및 보고
2. 접촉자 검진
  1) 결핵환자의 전염성
  2) 접촉자의 결핵감염 위험성
  3) 접촉자의 결핵 발병 위험성
  4) 접촉자 검진 대상자 선정
  5) 접촉자 검진 방법
  6) 2차 접촉자 검진
  7) 신생아의 접촉자 검진
  8) 다제내성결핵 환자와 접촉한 접촉자의 검진
3. 결핵환자 관리
  1) 결핵환자 관리의 중요성
  2) 국가결핵관리사업에서 보건소의 역할
  3) 결핵환자 관리를 위한 민간-공공 협력(Private-Public Mix, PPM) 결핵관리사업
4. 의료기관에서의 결핵 감염관리
  1) 전염성 결핵환자 조기 발견
   - 호흡기 결핵이 의심되는 환자가 발견되면 빠른 시간 내에 객담 결핵균 검사를 시행하고 균양성(도말/배양/결핵균 핵산증폭검사)인 경우 즉시 담당의사에게 보고되어야 함.
   - 객담 채취를 위하여 기침을 할 때 결핵균이 공기 중으로 많이 배출되므로 객담 채취는 음압 시설을 갖추거나 외부와 환기가 잘 되는 별도의 장소(채담실) 혹은 실외에서 시행하며 검사자는 N95마스크를 착용해야 함
  2) 전염성 결핵환자의 격리
   - 결핵환자를 입원 진료하는 의료기관은 공기 매개성 전염병의 전파를 차단할 수 있는 격리 병실을 갖추어야 함
   - 전염성 결핵이 의심되면 확진이 되기 전이라도 격리 조치하여야 함
   - 격리 치료 중인 도말 양성 결핵환자의 격리 해제를 위해서는 최소 2주간의 결핵 치료를 시행하여야 하고, 임상적 호전을 보여야 하며, 추구 객담 도말검사에서 3회 이상 항산균이 검출되지 않아야 함
   - 의료기관에서 격리치료를 받고 있는 전염성 결핵환자라 할지라도 임상소견이 호전되어 퇴원이 가능할 경우 객담 항산균 도말검사에서 음전되지 않아도 퇴원하여 집에서 균이 음전될 때까지 격리 치료 가능
   - 리팜핀 내성, 다제내성 또는 광범위 약제내성 결핵환자의 경우 도말검사에서 연속 3회 이상 항산균이 검출되지 않을 때까지 입원 격리를 하여야 하고, 이상적으로는 한 번 이상의 객담 배양검사에서 음성 확인 후 격리 해제하는 것이 권고됨
   - 전염성 결핵 환자 또는 전염성 결핵이 의심되는 환자를 진료하는 의료진은 적절한 호흡기보호구(N95마스크) 착용한 후 진료 및 시술에 임함
  3) 외래진료실에서 결핵 관리
   - 환자는 수술용 마스크를 착용. 가능하다면 다른 환자들과 거리를 두거나 격리공간에 대기. 격리실에 들어가는 직원은 N95 마스크 착용
  4) 의료기관 종사자들에 대한 결핵 감염관리
   - 결핵환자를 검진, 치료하는 의료인 등 의료기관 종사자들은 정기적인 결핵검진 및 잠복결핵감염 검진을 받아야 함

10. 비결핵 항산균 폐질환

1. 서론
  - 비결핵 항산균(nontuberculous mycobacteria: NTM) : 결핵균과 나병균을 제외한 항산균
  - NTM으로 인한 질환은 폐질환(90% 이상), 림프절염, 피부, 연조직, 골감염증, 파종성 질환 등 4가지 특징적인 임상 증후군으로 분류
2. 역학
  - 대부분의 NTM은 일반적으로 자연수와 토양 등 자연환경에 널리 분포. 병원성이 낮아 사람과 사람사이에서의 전염이 일반적으로 없으므로 NTM에 감염된 환자를 격리할 필요는 없음.
   - 우리나라 NTM 폐질환의 원인균으로 가장 흔한 균은 M. avium complex. 두 번째는 M. abscessus complex. 세 번째 M. kansasii
3. 진단기준
  - 임상적으로 호흡기 증상을 가지고 있으면서, 흉부X선 검사에서 결절성 또는 공동성 병변이 있거나 고해상도 전산화단층촬영에서 다병소의 기관지 확장증 혹은 이에 동반된 다발성 소결절을 가진 환자에 진단기준이 적용됨
4. 도말, 배양과 동정, 약제감수성검사
  - 결핵균을 발견하기 위해 사용하는 항산균 도말검사와 배양검사는 대부분의 NTM에 그대로 적용 가능
5. Mycobacterium avium complex 폐질환
  - 전 세계적으로 NTM 폐질환의 가장 흔한 원인균(M. avium, M. intracellulare 등)
  - 섬유공동형과 결절 기관지확장증형의 서로 다른 두 가지 임상상을 가짐
  - 결절 기관지 확장증형 치료 : 클라리스로마이신 1,000 mg 혹은 아지스로마이신 500~600mg + 에탐부톨 25 mg/kg + 리팜핀 600mg 1주일에 3회 투여하는 간헐치료 권장
  - 섬유공동형, 심한 결절 기관지확장증형 치료 : 클라리스로마이신 1,000mg 혹은 아지스로마이신 250 mg + 에탐부톨 15mg/kg + 리팜핀 10mg/kg (최대 600 mg)을 매일 투여하는 매일치료 권장
6. Mycobacterium abscessus complex 폐질환
  - 신속성장형 NTM에 의한 폐질환은 대부분 M. abscessus complex에 의해 발생. 중년 이상의 비흡연자 여성에서 흔히 발생
  - 일반적인 항결핵제에 모두 내성을 보임
  - 어떤 항생제를 조합하여 어느 기간만큼 치료해야 하는 것이 좋은지 아직 확립되지 않음
  - 미국 지침 : 클라리스로마이신 1일 1,000mg 혹은 아지스로마이신 1일 250mg을 아미카신, 세폭시틴, 이미페넴 등의 정주용 항생제와 함께 사용 권장. 치료 초기 수주에서 수개월간 정주용 항생제 2가지를 사용하며 아미카신과 함께 세폭시틴 또는 이미페넴을 사용
7. Mycobacterium kansasii 폐질환
  - 자연환경에서는 분리되지 않고 도시의 상수도 시스템에서 발견. 도시 거주민에서 주로 발생
  - 치료 : 이소니아지드(300mg), 리팜핀(600mg; 체중 50kg 미만일 때는 450mg), 에탐부톨(15mg/kg)을 매일 투여. 이소니아지드 대신 마크로라이드 항생제를 사용하여 M.avium complex 폐질환과 같이 치료하기도 함. 치료기간은 최소한 12개월 동안의 배양음전기간 포함


rf) 결핵 진료지침 2020