[보도자료/24.05.27] 카바페넴 내성 장내세균목(CRE) 감염증 항생제 사용 지침

▣ 발간 배경

CRE 감염증은 카바페넴계 항생제에 내성을 나타내는 장내 세균목 균종에 의한 감염질환으로, 최근 국내·외에서 빠른 속도로 증가 추세이나 치료가 어렵고 사망률이 26-75%로 높아 새로운 공중보건의 위협 요소로 인식되고 있습니다.

 

이에, 질병관리청에서는 국내 의료기관에 적용 가능한 CRE 감염증 관리체계 수립을 「제2차 의료 관련감염 예방관리 종합대책(’ 23~’ 27)」의 중점과제로 반영하여, CRE 감염증 감소전략 시범사업(~‘24.12월)을 추진하는 등 관리를 강화하고 있습니다. (➊ CRE 감염증 선별검사 확대, ➋환자·보균자 격리 강화, ➌발생 보고 및 환류체계 운영 등)

 

다만, 진료 현장에서는 기존 치료제를 사용하고 있으나 보험 급여의 제한, 신약 도입 지연 및 적합한 지침의 부재 등으로 항생제 선택에 어려움이 있어, 이를 지원하기 위한 지침이 필요하였습니다.

이에, 질병관리청과 대한항균요법학회는 CRE 감염증에 대한 원인균, 항생제 내성 및 치료 항생제 등에 대한 ▲최신 문헌과 ▲국내 다기관의 치료 현황 연구 결과를 바탕으로 지침을 마련하고자 정책연구용역을 실시하였습니다.
* (정책연구개요) CRE 감염증 항생제 사용지침 개발(’ 22.10-’ 23.12, 대한항균요법학회)

 

▣ 지침 내용 구성

지침은 CRE 감염증에 대한 ▲일반적 치료 전략, ▲검사방법, ▲계열별 항생제의 역할, ▲질환별 추천항생제, ▲병합치료 방법 등을 포함하여 10개 핵심 질문에 대한 권고사항으로 구성되어 있습니다.

 

또한, 기존 치료제의 사용 가능성, 치료제 사용이 어려울 경우, CRE 원인균은 확인되었으나 카바페넴 분해효소 검사를 수행하지 못하는 경우 등에 대비한 대안을 제시하고 있습니다.

국내 CRE 감염증의 치료현황 분석 결과에 따르면, CRE에 의한 균혈증(471건)에 처방된 경험적 항생제의 처방 적정성*은 89.5%로 높았으나, 확정적 항생제의 처방 적정성은 54.4%에 불과하였는데, 연구진은, “이러한 결과는, 배양검사 결과가 나오기 전에 사용한 경험적 항생제는 적정성이 높지만, 확정적 항생제의 경우 CRE 감염증으로 확인되어도 사용할 수 있는 항생제 선택이 제한되어 상대적으로 낮은 적정성을 보인 것”이라고 밝혔습니다.
* (평가기준) 처방 근거(국내·외 지침), 투여 용량(신기능, 체중 고려), 투여 경로 등의 적절성 평가

 

▣ 기대점

대한항균요법학회는 “CRE 감염증에 사용가능한 치료제가 제한적인 국내 진료 현장에서 이번 지침이 보다 적절한 진단과 치료를 위해 활용되기를 기대한다”고 밝혔습니다.

 

지영미 질병관리청장은 “이번 지침은 CRE 감염증의 증가가 전 세계적 추세인 상황에서 국내에 새로운 치료제 도입과 함께 기존 치료제를 효과적으로 사용할 수 있는 근거를 마련했다는 데 의의가 있다”고 밝히며, “본 지침이 진료 현장에서 항생제 적정사용을 유도함으로써 치료 효과 증대에 도움이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 전했습니다.

 

본 지침은 질병관리청 누리집*을 통해 확인할 수 있습니다.
* 질병관리청 (http://www.kdca.go.kr) > 알림·자료 > 법령·지침·서식 > 지침

 

▣ CRE 감염증 개요

 

▣ CRE 감염증 항생제 사용 지침

KQ 1. CRE 감염증의 일반적인 치료의 추천은 무엇인가?

1-1. 입원환자의 경우 혈액배양 검사를 최소 2쌍을 시행하고 감염증이 의심되는 부위의 검체를 획득하여 배양검사를 한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 낮음)

1-2. 감염원에 대해서 평가 후 원인 교정을 할 수 있는 경우에는 적극적으로 원인 교정을 하도록 한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 중등도)

1-3. CRE 감염증에서 감염병 발생 부위(비복잡성/복잡성 요로감염, 복강 내 감염, 폐렴)와 감염병의 중증도(균혈증 동반여부 등)에 따른 치료 전략을 정한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 중등도)  

 

KQ 2. CRE genotype 검사에 대한 일반적인 추천은 무엇인가?

2-1. 감염증이 의심되는 환자에서 시행된 배양검사에서 CRE 가 분리된 경우 카바페넴분해효소 생성 여부와 종류에 대한 검사를 시행한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 중등도)

2-2. 반복해서 CRE 감염증이 발생하는 경우, 치료된 감염이 재발하거나, 혹은 분리된 균주의 감수성 양상의 변화가 있는 경우, 카바페넴분해효소 검사를 고려한다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

KQ 3. CRE 감염증 치료에서 tetracycline은 효과적인가?

3-1. CRE 감염증에서 새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor를 사용할 수 없는 경우 tigecycline을 대체 약제로서 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

3-2. Tigecycline 은 혈중, 소변 내 농도가 낮아 혈류감염, 복잡성 요로감염 치료에는 권장하지 않는다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 중등도)

3-3. 중증 CRE 감염증, CRE 폐렴에서 tigecycline을 사용하는 경우에는 고용량 치료(high-dose therapy) 및 병합 요법(combination therapy)을 고려한다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 중등도)

KQ 4. CRE 감염증 치료에서 polymyxins은 효과적인가?

4-1. CRE 감염증에서 새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor를 사용할 수 없는 경우 colistin 사용을 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

4-2. 중증 CRE 감염증 (원내폐렴, 혈류감염 등)에서 colistin을 사용하는 경우에는 병합 요법 (combination therapy)을 권장한다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 중등도)

4-3. CRE 폐렴에서 inhaled colistin 사용은 효과에 대한 근거가 부족하며 일반적으로 권장하지 않는다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 매우 낮음)

4-4. Creatinine clearance에 따른 용량 설정과 신독성 등 부작용 발생 모니터링이 필요하다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 낮음)

KQ 5. CRE 감염증 치료에서 carbapenem은 효과적인가?

5-1. Ertapenem에 내성 (i.e. ertapenem MIC ≥2μg/mL)이지만, meropenem에 감수성 (meropenem MIC ≤1μg/mL)이고, 카바페넴 분해효소 음성인 경우에, meropenem 2g을 8시간 간격으로 3시간 동안 오래 정주하는 방법(extended infusion)을 고려한다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

5-2. CRE 감염증으로 새로 개발된 항생제 사용할 수 없는 경우, meropenem MIC가 8mg/L 이하인 CRE 감염증에 meropenem과 다른 항생제의 병합 요법을 시도할 수 있고, 이 경우 meropenem을 오래 정주하는 방법을 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

 

KQ 6. CRE 감염증 치료에서 기타 항생제(e.g. fluoroquinolons, aminoglycosides 등)는 효과적인가?

6-1. 항생제 적정사용 관리(antibiotic stewardship)적인 관점에서 단순 요로감염의 경우 감수성 있는 기존 약제(ciprofloxacin, levofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, nitrofurantoin, aminoglycosides, colistin)를 새롭게 개발된 약제(새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor) 보다 우선적으로 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

6-2. CRE에 의한 단순 요로감염과 같은 경우 ciprofloxacin, levofloxacin, trimethoprimsulfamethoxazole, nitrofurantoin, aminoglycosides, colistin 중 감수성 있는 약제로 치료해 볼 수 있다. 또한, Nitrofurantoin의 경우 비복잡성 방광염에서 사용할 수 있으나 신우신염/복잡성 방광염에서는 사용할 수 없다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

6-3. CRE에 의한 복잡성 요로감염인 경우라도 aminoglycosides에 감수성이 있다면 aminoglycosides 단독 요법을 사용해 볼 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

KQ 7. CRE 감염증 치료에서 병합 요법은 효과적인가?

7-1. CRE에 의한 중증의 감염증 치료에서 감수성 있는 새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor 단독 요법이 추천되며 병합 요법은 권장하지 않는다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 낮음)

7-2. Metallo-β-lactamase (NDM, VIM, 또는 IMP) 생성 균주에 의한 감염증일 경우 ceftazidimeavibactam + aztreonam 조합의 병합 요법을 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 중등도)

7-3. CRE에 의한 중증 감염증의 치료에서 새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor 사용이 어려운 경우 감수성 있는 기존 약제들로 병합 요법을 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

KQ 8. CRE 요로감염에서 선호되는 항생제 치료는 무엇인가?

8-1. CRE에 대한 항생제 감수성 검사 결과가 항생제 선택의 가장 중요한 기준이며, ciprofloxacin, levofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, nitrofurantoin, aminoglycosides 중 감수성을 나타내는 약제가 존재할 경우 해당 약제 중 하나를 사용할 수 있다. Nitrofurantoin의 경우 비복잡성 방광염에서 사용할 수 있으나 신우신염/복잡성 방광염에서는 사용할 수 없다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 낮음)

8-2. CRE의 항생제 감수성 결과에서 meropenem에 감수성을 나타내고 카바페넴분해효소 검사결과를 알 수 없거나 음성인 경우 meropenem을 사용할 수 있다. 신우신염/복잡성 방광염에서는 meropenem을 extended infusion 용법으로 사용하는 것이 선호된다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

8-3. CRE의 항생제 감수성 검사를 시행했을 때 ciprofloxacin, levofloxacin, trimethoprimsulfamethoxazole, nitrofurantoin, aminoglycosides, 및 meropenem에 감수성을 나타내지 않을 경우 ceftazidime-avibactam, colistin, meropenem-vaborbactam, imipenemcilastatin-relebactam, cefiderocol을 치료제로 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 높음)

KQ 9. CRE 복잡성 복강 내 감염 치료에 대한 추천은 무엇인가?

9-1. CRE 복잡성 복강 내 감염은 polymyxin 기반의 병합 요법하는 것을 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 매우 낮음)

9-2. Polymyxin 기반의 병합 요법으로 colistin과 tigecycline 병합 또는 colistin과 meropenem의 병합 요법을 고려할 수 있으며, 병합하는 항생제는 항생제 감수성 결과를 바탕으로 선택해야 한다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 매우 낮음)

9-3. 중증도가 높지 않은 CRE 복잡성 복강 내 감염에서 tigecycline 또는 eravacycline 단독요법을 치료로 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 매우 낮음)

9-4. Metallo-β-lactamase를 생성하지 않는 CRE로 인한 복잡성 복강 내 감염의 가능한 치료로 ceftazidime-avibactam과 metronidazole의 병합 요법을 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 매우 낮음)

9-5. Metallo-β-lactamase를 생성하지 않는 CRE로 인한 복잡성 복강 내 감염의 가능한 치료로 imipenem-cilastatin-relebactam 단독 요법을 고려할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

 

KQ 10. 요로감염, 복잡성 복강 내 감염을 제외한 CRE 감염증(e.g. 균혈증, 폐렴 등) 치료에 대한 추천되는 항생제는 무엇인가?

10-1. 요로감염, 복잡성 복강 내 감염을 제외한 CPE 감염증에서 새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor이 1차 치료
약제로 권고되며 카바페넴분해효소 Ambler class에 따라 항생제를 다르게 투약한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 높음)

10-2. KPC 생성 CRE 감염증에서는 meropenem-vaborbactam, ceftazidime-avibactam 또는 imipenem-cilastatin-relebactam을 권장한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 중등도)

10-3. NDM 또는 다른 metallo-β-lactamase 생성 CPE 감염증에서는 ceftazidime- avibactam과 aztreonam 병합 요법, 또는 cefiderocol 단독 요법을 권장한다. Aztreonam 사용이 어려운 경우, ceftazidime-avibactam 단독 요법은 권장되지 않으며, colistin, tigecycline, aminoglycosides에 감수성이 있는지 확인하며 감수성 있는 약제가 포함된 병합 요법을 고려한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 중등도)

10-4. OXA-48 유사 카바페넴분해효소 생성 CPE 감염증에서는 ceftazidime-avibactam이 권장한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 중등도)

10-5. 새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor 사용하기 어려운 상황에서 CPE 감염증 치료 원칙은 가급적 감수성이 입증된 항생제를 선택하되 약동/약력학적 특성, 감염 부위, 부작용 및 금기사항을 고려하여 단일 혹은 병합 요법을 선택해서 치료해야 한다. (권고강도: 강함, 근거 수준: 중등도)

10-6. 새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor 사용이 불가능한 경우, 균혈증 등의 중증 감염에서 병합 요법을 고려할 수 있으며 colistin, tigecycline, aminoglycosides에 감수성이 있는지 확인하며 감수성 있는 약제가 포함된 병합 요법을 고려한다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 중등도)

10-7. 새로운 β-lactam-β-lactamase-inhibitor 사용이 불가능한 경우, meropenem MIC가 8mg/L 이하인 CRE 감염증에 meropenem과 다른 항생제의 병합 요법을 할 수 있고, 이 경우 meropenem 2g을 8시간 간격으로 3시간 동안 오래 정주하는 방법 (extended infusion)으로 투여할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

10-8. 카바페넴분해효소 음성, ertapenem 내성이나 meropenem 감수성인 CRE 감염증에서 meropenem 2g을 8시간 간격으로 3시간 동안 오래 정주하는 방법(extended infusion)이 권고된다. 대체 항생제로 감수성이 있는 다른 약제를 투여해 볼 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

10-9. 카바페넴분해효소 결과를 알 수 없는 경우, ertapenem 내성이나 meropenem 감수성인 CRE 감염증에서 meropenem extended infusion, ceftazidime-avibactam, meropenem-varbobactam이 추천된다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

10-10. 카바페넴분해효소 결과를 알 수 없거나 음성인 경우, 표현형에서 ertapenem과 meropenem에 내성인 CRE 감염증에서 ceftazidime/avibactam, meropenem/varbobactam, imipenem/cilastatin/relebactam이 권고되며, cefiderocol은 대체 항생제로 투여할 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

10-11. 카바페넴분해효소 결과를 알 수 없거나 음성인 경우, 표현형에서 ertapenem과 meropenem에 내성인 CRE 감염증에서, 새로운 BLBLI 사용이 불가능한 경우, 감염 전문가의 자문이 권고된다. 항생제 감수성 결과를 바탕으로 중증 감염 (특히 혈류감염)에서 colistin 혹은 meropenem extended infusion 기반의 병합 요법을 해볼 수 있다. (권고강도: 약함, 근거 수준: 낮음)

 

▣ 국내 CRE 감염증의 항생제 치료 현황 분석 결과

1. 연구 개요

2. CRE 균혈증의 항생제 치료 현황 분석 결과

• 일반적 특성: 균혈증 환자들의 평균 재원기간은 64.3일이었고, 균혈증 발생 시점을 기준으로 할 때, 균혈증 발생 전 한 달 이내 입원력(45.0%)과 항생제 사용력(60.1%)이 있음
• 기저질환: 간질환(81.3%), 당뇨병(70.5%) 및 최근 6개월 이내 항암제 치료력(36.3%)이 있음
• 임상적 중증도: Pitt 균혈증 점수*는 평균 2.53점이었고, qSOFA**는 평균 1.35점이었음
  - (Pitt 균혈증 점수) 급성 감염성질환의 중증도 예측 점수(범위, 0-14점), 4점 이상에서 질병의 중증도 및 사망위험도 증가
  - (qSOFA) 패혈증 관련 장기기능장애 평가 점수(범위, 0-3점), 2점 이상에서 사망위험도 증가 및 중환자실 재원기간 연장
• CRE 균혈증 분리균: K. pneumoniae (80.7%)가 가장 많고, K. pneumoniae에서 82.3%가 CPE 동반, 92.3%가 카바페넴 분해효소를 가지고 있음
• 감염 병소: 대부분 불명확(55.8%)하였고, 확인된 경우 13.6%가 중심정맥관이 있음
• 경험적 항생제* 사용 및 적정성: 경험적 항생제로 주로 사용된 항생제는 카바페넴(27.9%) 및 beta-lactam/beta-lactamase inhibitor(24.6%)이었고, 처방 적정성**은 89.5%로 높게 나타남
  - (경험적 항생제) 혈액배양 검사 시행 후 원인균 확인 시까지 투여한 항생제
• 확정적 항생제* 사용 및 적정성: 확정적 항생제로 주로 사용된 항생제는 카바페넴(33.2%) 및 polymyxin(22.3%)이었고, 처방 적정성**은 54.4%(최적 및 적절 포함)
  - (확정적 항생제) 미생물 배양검사/항생제 감수성 결과에 따라 조정한 항생제
• 치료 결과: 치료 종료시점 기준으로 임상적 반응의 성공 34.9%(150/430), 호전 23.7%(102/430)이었고, 재원 기간 중 사망은 52.9%(244/460), 재발은 11.0%(50/455)이었음
• 생존분석: 경험적 항생제 및 확정적 항생제의 사용 조합 모두에서 생존율 향상에 차이가 없음

 

 

출처 - 질병관리청. https://www.kdca.go.kr/board/board.es?mid=a20501010000&bid=0015&list_no=725303&cg_code=&act=view&nPage=1&newsField=